国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      含有硼酸鹽-多元醇復(fù)合物的水性藥物組合物的制作方法

      文檔序號(hào):8388476閱讀:1078來(lái)源:國(guó)知局
      含有硼酸鹽-多元醇復(fù)合物的水性藥物組合物的制作方法
      【專利說(shuō)明】含有硼酸鹽-多元醇復(fù)合物的水性藥物組合物
      [0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
      [0002] 本申請(qǐng)根據(jù)35 U.S.C. § 119(e),要求于2009年6月19日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申 請(qǐng)系列第61/218, 472號(hào)的權(quán)益,通過(guò)引用將其全部?jī)?nèi)容并入本文。
      [0003] 發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域
      [0004] 本發(fā)明涉及含有用于改善組合物的防腐作用的硼酸鹽-多元醇復(fù)合物的藥物組 合物。更具體而言,本發(fā)明涉及含有兩種或更多種不同的多元醇、硼酸鹽和防腐劑,尤其是 苯扎氯銨(BAC)的水性藥物組合物(例如,多計(jì)量的眼用組合物)。
      [0005] 發(fā)明背景
      [0006] 本發(fā)明涉及被配制成具有滿足美國(guó)藥典("USP")的防腐效力要求和其他國(guó)家的 類似準(zhǔn)則的足夠的抗微生物活性的藥物組合物。實(shí)現(xiàn)防腐的能力基于制劑組分的獨(dú)特組 合,以及特別是兩種或更多種不同的多元醇與硼酸鹽和防腐劑特別是BAC的聯(lián)合使用。
      [0007] 許多藥物組合物必須是無(wú)菌的(即基本不含細(xì)菌、真菌和其他病原微生物)。這類 組合物的實(shí)例包括:注射到人體或其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)的溶液和懸浮液;局部應(yīng)用于傷口、 擦傷、燒傷、皮疹、手術(shù)切口或皮膚受到損傷的其他狀況的乳劑、洗劑、溶液或其他制劑;以 及直接應(yīng)用于眼睛(例如,人造淚液、灌洗液和藥品)或應(yīng)用于會(huì)接觸眼睛的裝置(例如, 隱形眼鏡)的各種類型的組合物。
      [0008] 可以在無(wú)菌條件下,通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)制備上述類型的組合物。 然而,一旦打開(kāi)產(chǎn)品包裝,使得其中所包含的組合物暴露于空氣和其他潛在的微生物污染 來(lái)源(例如,人類患者的手),則可能危及產(chǎn)品的無(wú)菌狀態(tài)。這類產(chǎn)品通??杀换颊呤褂枚?次,并且因而常常被稱為具有"多劑量"的性質(zhì)。
      [0009] 由于多劑量產(chǎn)品具有頻繁、重復(fù)暴露于微生物污染的風(fēng)險(xiǎn),因此利用一種防止發(fā) 生這類污染的手段是必要的。所利用的手段可以是:(i)防止組合物中的微生物增殖的化 學(xué)試劑,本文將這種化學(xué)試劑稱為"抗微生物防腐劑";或者(ii)防止或降低微生物到達(dá)容 器內(nèi)的藥物組合物的風(fēng)險(xiǎn)的包裝系統(tǒng)。
      [0010] 現(xiàn)有的多劑量眼用組合物通常含有一種或多種抗微生物防腐劑,以防止細(xì)菌、真 菌和其他微生物的增殖。這類組合物可直接或間接與眼角膜接觸。眼角膜對(duì)外源化學(xué)試劑 尤其敏感。因此,為了使得對(duì)眼角膜造成不利影響的可能性降至最低,優(yōu)選使用對(duì)眼角膜相 對(duì)無(wú)毒的抗微生物防腐劑,并且優(yōu)選以相對(duì)低的濃度使用這類防腐劑。
      [0011] 抗微生物的功效和抗微生物防腐劑的潛在毒性效應(yīng)之間的平衡有時(shí)難以實(shí)現(xiàn)。更 具體而言,保持眼用制劑免于微生物污染所需的抗微生物試劑的濃度,可能會(huì)造成對(duì)眼角 膜和/或其他眼組織的潛在毒性效應(yīng)。一般使用低濃度的抗微生物試劑有助于降低這種潛 在的毒性效應(yīng),但低濃度可能不足以達(dá)到所需水平的殺菌功效(即抗微生物防腐)。使用水 平不足的抗微生物防腐可能會(huì)造成潛在的微生物污染。
      [0012] 抗微生物的功效和抗微生物防腐劑的潛在毒性效應(yīng)之間的這種平衡還由于這樣 的事實(shí)而復(fù)雜化,當(dāng)與某些藥物賦形劑和/或某些藥物治療劑聯(lián)合使用時(shí),多種抗微生物 防腐劑是無(wú)效的。例如,當(dāng)與帶負(fù)電的治療劑或賦形劑聯(lián)合使用時(shí),會(huì)使得某些防腐劑的效 應(yīng)更差。
      [0013] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn),對(duì)于其他防腐劑可能無(wú)效的情況,BAC作為防腐劑聯(lián)合多種治療劑和藥 物賦形劑通常是理想的。然而還發(fā)現(xiàn),當(dāng)BAC的濃度降至某閾值水平以下時(shí),其能快速喪失 其抗微生物的功效。這種功效的喪失是非常不利的,因?yàn)榈陀谶@些閾值水平的BAC濃度能 表現(xiàn)出顯著更低的毒性效應(yīng)。因此,非常期望開(kāi)發(fā)出能增強(qiáng)低濃度BAC的抗微生物效應(yīng),使 得BAC可用于其他防腐劑可能無(wú)效的情況中的防腐系統(tǒng)。這樣的系統(tǒng)對(duì)于眼用組合物是非 常理想的。
      [0014] 眼用組合物通常被配制成等滲緩沖溶液。特別理想的眼用組合物是含有硼酸鹽 或硼酸鹽-多元醇復(fù)合物的那些。這類組合物的實(shí)例披露于美國(guó)專利第6, 503, 497號(hào)、第 6,011,062 號(hào)、第 6,849,253 號(hào)、第 5,603,929 號(hào)、第 5,653,972 號(hào)、第 5,849,792 號(hào)和第 5, 631,287號(hào),通過(guò)引用將以上所有專利并入本文,用于所有目的。
      [0015] 硼酸鹽-多元醇復(fù)合物可用于眼用組合物中以在諸如聚合季銨鹽的防腐劑的存 在下增強(qiáng)抗微生物的活性通常是已知的;參見(jiàn)美國(guó)專利第5, 505, 953號(hào)、第5, 811,466號(hào)、 第6, 143, 799號(hào)和第6, 365, 636號(hào),同樣通過(guò)引用將上述所有專利并入本文,用于所有目 的。還已證實(shí),增加諸如山梨醇或甘露醇的多元醇的量能顯著增強(qiáng)抗微生物活性,即便是使 用相對(duì)低量的硼酸鹽時(shí)。然而,在將組合物滴入眼中之后,甘露醇和山梨醇還能影響對(duì)眼淚 pH正?;牡挚沽Α?br>[0016] 通常,這些復(fù)合物的硼酸鹽組分(例如,硼酸)可以為眼用組合物提供對(duì)眼淚pH 正?;娘@著的抵抗力。通常,這些眼用組合物表現(xiàn)出至少一定程度的緩沖作用是可取的, 以便組合物的天然PH不會(huì)隨時(shí)間顯著改變。然而,組合物還可能表現(xiàn)出不需要的高程度緩 沖作用,使得當(dāng)應(yīng)用時(shí),它們能引起眼睛流淚,并且當(dāng)眼睛試圖維持其自身的PH時(shí),使眼睛 感覺(jué)不適。因此,在應(yīng)用后,使組合物對(duì)眼淚PH正?;牡挚沽抵磷畹褪抢硐氲?。上文 提到的多元醇,尤其是甘露醇、山梨醇或以上兩者,可以顯著增強(qiáng)硼酸鹽組分對(duì)眼淚pH正 常化的抵抗力。因此,為了維持所需的緩沖水平,通常在硼酸鹽的存在下使這些多元醇維持 相對(duì)低的濃度是理想的。然而,這種較低的濃度可能限制或降低眼用組合物的抗微生物活 性。
      [0017] 鑒于上述,特別期望提供這樣的眼用組合物,其包含由較低濃度的特定多元醇和/ 或硼酸鹽所形成的硼酸鹽-多元醇復(fù)合物,并且包含低濃度的BAC,并同時(shí)表現(xiàn)出提高的抗 微生物活性和期望的緩沖活性。
      [0018] 發(fā)明概述
      [0019] 本發(fā)明涉及包含第一多元醇、第二多元醇、硼酸鹽和苯扎氯銨(BAC)的多劑量 眼用組合物。所述第一多元醇選自甘露醇、山梨醇或以上的組合。所述第二多元醇選自 丙二醇、丙三醇或以上的組合。包含有效量的硼酸鹽,并且該有效量低于總組合物的約 0. 5w/v%。BAC用作抗微生物防腐劑,并且組合物中BAC的濃度大于0.0 OOOlw/v%但小于 0. 0035w/v %。所述組合物優(yōu)選是水性的,并且通常具有至少70w/v %,且更通常至少90或 95w/v %的純凈水。
      [0020] 發(fā)明的詳細(xì)描述
      [0021] 本發(fā)明基于在硼酸鹽和苯扎氯銨(BAC)的存在下提供兩種或更多種不同的多元 醇,用于提供能表現(xiàn)出所需的抗微生物活性和/或所需的緩沖活性的藥物組合物,尤其是 眼用組合物。因此,所述眼用組合物通常包含第一多元醇、不同于所述第一多元醇的第二多 元醇、BAC和硼酸鹽。應(yīng)當(dāng)考慮到,眼用組合物可以是隱形眼鏡溶液(例如,隱形眼鏡保存 或沖洗溶液)或其他類型的眼用組合物。然而,在優(yōu)選的實(shí)施方案中,眼用組合物是含有治 療劑的單劑量或多劑量眼用組合物。通常將組合物配置成局部應(yīng)用于眼睛(例如,作為直 接用于眼睛的滴劑)。
      [0022] 除非另有所指,為本發(fā)明的眼用組合物的成分所提供的百分比,是重量/體積(w/ v)百分比。
      [0023] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"硼酸鹽"是指硼酸、硼酸的鹽、硼酸鹽衍生物和其他藥學(xué)上可接 受的硼酸鹽或以上的組合。最合適的是:硼酸、硼酸鈉、硼酸鉀、硼酸鈣、硼酸鎂、硼酸錳及其 他這類硼酸鹽。硼酸鹽與諸如丙三醇、丙二醇、山梨醇和甘露醇的多元醇相互作用形成硼酸 鹽多元醇復(fù)合物。這類復(fù)合物的類型和比值取決于相對(duì)彼此并非是反式構(gòu)型的相鄰碳原子 上的多元醇OH基數(shù)量。應(yīng)當(dāng)理解,成分多元醇和硼酸鹽的重量/體積百分比包括作為復(fù)合 物的一部分和不是復(fù)合物的一部分的那些量。
      [0024] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"多元醇"包括在兩個(gè)相對(duì)彼此并非是反式構(gòu)型的相鄰碳原子的 每一個(gè)上具有至少一個(gè)羥基的任何化合物。多元醇可以是線性的或環(huán)狀的、取代的或非取 代的或以上的組合,只要所得到的復(fù)合物是水溶性的和藥學(xué)上可接受的就行。這類化合物 的實(shí)例包括:糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。優(yōu)選的多元醇是糖、糖醇和糖酸,包括但不限于:甘 露醇、丙三醇、木糖醇、山梨醇和丙二醇。
      [0025] 本文所用的詞組相對(duì)于指定的濃度(例如,lw/v% ) "小于"表示指定的組分(例 如,抗微生物防腐劑)根本不存在于組合物中或以小于指定界限(例如,lw/v%)的濃度存 在。本文所用的詞組"有效量的"表示指定的組分以足以對(duì)組合物的治療能力、緩沖能力、 防腐能力和/或抗微生物能力產(chǎn)生影響的量存在于組合物中。
      [0026] 本發(fā)明的組合物通常包含防腐劑苯扎氯銨。除非另外明確指出,本文所用的苯扎 氯銨(BAC)應(yīng)當(dāng)表示烷基二甲基芐基氯化銨(ADBAC)及其所有的衍生物。ADBAC的衍生物 包括這樣的化合物,其中ADBAC的烷基被縮短或延長(zhǎng)和/或其中ADBAC的兩個(gè)甲基中的一 個(gè)或兩個(gè)被換成更大的烷基。
      [0027] 除了 BAC之外,本發(fā)明的組合物還可以包含其他防腐劑。潛在的其他防腐劑包括 但不限于,過(guò)氧化氫和聚合季銨鹽化合物。然而,優(yōu)選地,組合物基本上不含或完全不含除 了 BAC之外的任何防腐劑。
      [0028] 當(dāng)涉及眼用組合物的成分時(shí),本文所用的詞組"基本上不含"表示,應(yīng)當(dāng)考慮到所 述眼用溶液可以完全不含該具體成分,或者僅含名義量的該具體成分。
      [0029] 本發(fā)明的組合物中BAC的量通常為大于眼用組合物的約0. 00001w/v%,更通常為 大于約0. 0003w/v%,且更通常為大于約0. 0007w/v%。而且,本發(fā)明的組合物中所用的BAC 的量通常為小于眼用組合物的約0. 005w/v%,更通常為小于約0. 0035w/v%,且更可能小 于約0. 0025或甚至小
      當(dāng)前第1頁(yè)1 2 
      網(wǎng)友詢問(wèn)留言 已有0條留言
      • 還沒(méi)有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
      1