于約0. 0015w/v%。
[0030] 如之前所指出的，眼用組合物包含兩種或更多種多元醇的組合，且第一多元醇不 同于第二多元醇。所述第一多元醇優(yōu)選是在將眼用組合物滴入眼中時(shí)能顯著增強(qiáng)硼酸鹽組 分對(duì)眼淚PH正常化的抵抗力的多元醇。相比之下，所述第二多元醇優(yōu)選是不增強(qiáng)或僅少量 增強(qiáng)眼用組合物硼酸鹽組分的這種抵抗力的多元醇。
[0031] 第一多元醇可以是一種多元醇或一組多元醇。第一多元醇的每種多元醇優(yōu)選是 包含這樣的烷基鏈的糖醇，該烷基鏈具有與烷基鏈的大部分（即大于50^^70%或90%或 全部）碳相連的羥基（-OH基）。第一多元醇的每種多元醇的烷基鏈通常包含5個(gè)碳（戊 烷）、6個(gè)碳（己烷）、7個(gè)碳（庚烷）或以上的任何組合。對(duì)于第一多元醇，合適的多元 醇的實(shí)例包括但不限于，甘露醇（(2R，3R，4R，5R)-己烷-1，2, 3, 4, 5, 6-六元醇）、山梨醇 ((2R，3S，4S，5S)-己烷-1，2, 3, 4, 5, 6-六元醇）、以上的組合等。對(duì)于第一多元醇，另一種 可能合適的多元醇是木糖醇（(2R，3r，4S)-戊烷-1，2, 3, 4, 5-五元醇）。在優(yōu)選的實(shí)施方案 中，第一多元醇全部是或基本上全部是（即按重量計(jì)至少95% )甘露醇或山梨醇或以上兩 者。其中，通常優(yōu)選的是，第一多元醇基本上全部是甘露醇。
[0032] 當(dāng)用于描述眼用組合物一部分組分的成分時(shí)，本文所用的術(shù)語(yǔ)"基本上全部"表 示，考慮所述組分全部由一種或多種特定成分形成或基本上全部由這些一種或多種特定成 分形成，只有名義量的組分由這些一種或多種特定成分之外的成分形成。
[0033] 第一多元醇通常為眼用組合物的至少約0.0 lw/ν%，更通常至少約0. 15w/v%且 更通常至少約0. 25W/V%。第一多元醇還通常小于眼用組合物的約5w/V%，更通常小于約 I. 6w/v%且甚至更通常小于約0. 5w/v%。
[0034] 第二多元醇也可以是一種多元醇或一組多元醇。與第一多元醇類似，第二多元醇 的每種多元醇優(yōu)選是包含這樣的烷基鏈的糖醇，該烷基鏈具有與烷基鏈的大部分（即大于 50^^70%或90%或全部）碳相連的羥基（-OH基）。第二多元醇的每種多元醇的烷基鏈通 常包含2個(gè)碳（乙烷）、3個(gè)碳（丙烷）或4個(gè)碳（丁烷）。對(duì)于第二多元醇，合適的多元 醇的實(shí)例包括但不限于，丙三醇（丙烷-1，2, 3-三元醇）、丙二醇（丙烷-1，2-二元醇）、以 上的組合等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二多元醇全部是或基本上全部是（即按重量計(jì)至少 95%)丙三醇或丙二醇或以上兩者。其中，通常優(yōu)選的是，第二多元醇基本上全部是丙二 醇。
[0035] 第二多元醇通常為眼用組合物的至少約0. 015w/v%，更通常為至少約0. 2w/v% 且甚至更通常為至少約〇.3w/V%。第一多元醇還通常小于眼用組合物的約5w/V%，更通常 小于約3w/v%，更通常小于約1.8w/v%且甚至更通常小于約1.2w/v%。
[0036] 通常，應(yīng)當(dāng)考慮到本發(fā)明的眼用組合物可以包含各種量的硼酸鹽。然而，已經(jīng)發(fā) 現(xiàn)，當(dāng)與兩種或更多種不同的多元醇聯(lián)合使用時(shí)，較低濃度的硼酸鹽可以產(chǎn)生預(yù)料不到的 較好的抗微生物活性、防腐功效、所需的緩沖作用或以上的組合。通常，對(duì)于本發(fā)明而言， 硼酸鹽為眼用組合物的至少約〇. 05W/V%，更通常至少約0. lw/v%且更通常至少約0. 25w/ V%。此外，有利的是，硼酸鹽可以小于眼用組合物的約0.75W/V%，更通常小于約0.5W/v% 且更通常小于約0. 4w/v%，并且甚至可能小于約0. 35w/v%。
[0037] 眼用組合物在眼內(nèi)對(duì)眼淚pH正?；牡挚沽?，通常在期望的范圍內(nèi)?？梢砸罁?jù)每 量或體積的眼用組合物用于將該組合物PH變成預(yù)定pH的酸或堿的量或體積來(lái)定量這種抵 抗力。每一定量或體積的眼用組合物將該組合物的天然PH變成眼淚pH(7.5)所需的酸或 堿的量是有意義的，因?yàn)樵趯⒃摻M合物滴入眼內(nèi)之后，該量可以代表該組合物對(duì)眼淚PH正 ?；峁┑牡挚沽?。特別是，對(duì)于本發(fā)明而言，對(duì)眼淚PH正?；牡挚沽杀欢繛椋?體積的眼用組合物將該組合物的天然pH變成pH 7. 5所需的IN NaOH(l當(dāng)量的NaOH)或IN HC1(1當(dāng)量的HC1)的體積。例如，添加10微升（μ I) IN NaOH可以將1毫升（ml)眼用組合 物的pH從其天然pH (例如，pH小于7.0)變成pH 7. 5。本發(fā)明的眼用組合物可以不需要任 何NaOH或HCl來(lái)達(dá)到pH 7.5。本發(fā)明的典型眼用組合物通常需要小于30μ1，更通常小于 25μ 1，更通常小于15μ 1，可能小于10μ 1且甚至可能小于6. Ομ 1的IN NaOH或IN HCl來(lái) 將一（l)ml的眼用組合物變成pH 7. 5。
[0038] 本發(fā)明涉及提供多劑量眼用組合物，其具有足夠的抗微生物活性，從而允許所述 組合物滿足USP的防腐效力要求以及水性藥物組合物的其他防腐劑標(biāo)準(zhǔn)。
[0039] 美國(guó)和其他國(guó)家/地區(qū)對(duì)多劑量眼用溶液的防腐效力標(biāo)準(zhǔn)列于下表中：
[0040] 防腐效力測(cè)試（"PET"）標(biāo)準(zhǔn)
[0041] (微生物接種體隨時(shí)間呈對(duì)數(shù)減少）
[0042]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 多劑量眼用組合物，包含： 第一多元醇，所述第一多元醇選自甘露醇、山梨醇或以上的組合； 第二多元醇，所述第二多元醇選自丙二醇、丙三醇或以上的組合； 有效量的硼酸鹽，所述有效量小于總組合物的約0. 5w/v% ; 作為抗微生物防腐劑的BAC，所述組合物中BAC的濃度大于0. 00001w/v%但小于 0· 0035w/v% ;以及 水。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物,其中所述組合物滿足Ph. Eur. A、Ph. Eur. B或以上兩者。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述第一多元醇的濃度為至少0.0 lw/ν%但 不超過(guò)0. 5w/v%。
4. 如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述第一多元醇的濃度小于約0. 35W/v%。
5. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述BAC的濃度小于所述組合物的 0. 0025w/v%。
6. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述BAC的濃度小于所述組合物的 0. 0015w/v%。
7. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述第二多元醇為所述組合物的至少 約0. lw/v%但小于約5w/v%。
8. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述第一多元醇是甘露醇。
9. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物基本上不含除了苯扎氯銨 之外的任何防腐劑。
10. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中在滴入眼中之后，由所述組合物提供 的對(duì)眼淚pH正?；牡挚沽π∮?5 μ I IM NaOH/mL組合物。
11. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中在滴入眼中之后，由所述組合物提供 的對(duì)眼淚pH正?；牡挚沽π∮?5 μ I IM NaOH/mL組合物。
12. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物的pH為約6. 2至約7. 7。
13. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，還包含治療劑。
14. 如權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述治療劑是布林佐胺、溴莫尼定或以上的組 合。
15. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，還包含陰離子聚合物。
16. 如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述陰離子聚合物選自黃原膠或聚羧乙烯。
17. 如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述陰離子聚合物是聚羧乙烯。
18. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物是在溶液中懸浮有治療 劑的懸浮液。
19. 如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述懸浮液的粘度大于20cps但小于500cps, 其中所述懸浮液的粘度是在室溫下以120sec-l的剪切速率測(cè)量的。
20. 如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物不含任何抗感染性治療 劑或抗生素治療劑。
21. 如權(quán)利要求18或19所述的組合物，其中用力震蕩不到15秒，所述懸浮液就會(huì)再分 散。
22. 治療哺乳動(dòng)物眼睛的方法，所述方法包括： 將前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物重復(fù)給予所述哺乳動(dòng)物的眼睛，持續(xù)延長(zhǎng)的一 段時(shí)間。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中給予所述組合物一天至少一次，持續(xù)至少一個(gè)月。
24. 如權(quán)利要求22或23所述的方法，還包括，在給藥之前，診斷出所述哺乳動(dòng)物的眼睛 患有適于用治療劑的長(zhǎng)期給藥來(lái)治療的眼病。
25. 如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述眼病是眼壓升高。
【專利摘要】本發(fā)明涉及提供多劑量的眼用組合物。所述組合物具有足夠的抗微生物活性，從而滿足USP的防腐效力要求以及類似的防腐標(biāo)準(zhǔn)(例如，EP和JP)的。所述組合物包含至少兩種不同的多元醇、硼酸鹽和低濃度的苯扎氯銨。
【IPC分類】A61K47-18, A61K47-10, A61K47-36, A61K31-542, A61P27-06, A61K9-00, A61K31-498, A61K47-32, A61P27-02
【公開號(hào)】CN104707145
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510079734
【發(fā)明人】巴格瓦迪·P·卡布拉
【申請(qǐng)人】愛爾康研究有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2010年6月17日
【公告號(hào)】CA2763778A1, CN102802604A, EP2442790A1, EP2442790B1, EP2722035A1, US9044484, US20100324031, US20150224196, WO2010148190A1