9. 0,優(yōu)選4. 5-8. 0,更優(yōu)選5. 2。
[0016] 本發(fā)明的藥物組合物進一步含有藥學上可接受量的抗氧化劑，包括但不限于抗壞 血酸、色氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸鈉或過氧化氫酶。
[0017] 本發(fā)明的藥物組合物進一步含有藥學上可接受量的螯合劑，包括但不限于氨基多 羧酸、羥基氨基羧酸、N-取代甘氨酸、檸檬酸、煙酰胺、去鐵胺和去氧膽酸鹽及其混合物，如 乙二胺四乙酸（EDTA)、二乙三胺五乙酸（DTPA)、次氮基三乙酸（NTA)及它們的鹽。本發(fā)明 中使用的螯合劑可以化合物的游離酸或者游離堿或者鹽的形式存在，也可以化合物或者相 應鹽的無水合物、水合物或者其它溶劑化物的形式存在。
[0018] 本發(fā)明的藥物組合物進一步含有藥學上可接受量的防腐劑，包括但不限于間甲 酚、苯酚、苯甲醇、苯扎氯銨、苯氧乙醇或對羥基苯甲酸甲酯。
[0019] 本發(fā)明藥物組合物中的阿達木單抗在較寬的pH值范圍內可以保持溶解和穩(wěn)定 性，適合的pH值為4 0-9. 0,優(yōu)選4 5-8. 0,更優(yōu)選5. 2。
[0020] 優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物含有如下的成分：
[0021] (1) 阿達木單抗 50 mg/ml (2) 鹿糖 83mg/ml，或海藻糖 91.7mg/ml (3) 吐溫 80 I mg/ml (4) 梓樣酸 1.3 mg/ml (5) 朽1 檬酸鈉 0.35 mg/ml (6) 磷酸二氫鈉 0.86 mg/ml (7) 磷酸氫二鈉 1.53 mg/ml
[0022] 其中所述組合物的pH為5. 2。
[0023] 本發(fā)明的藥物組合物可以是水針制劑、凍干制劑、或者由凍干粉末和注射用水 通過雙腔卡氏瓶（dual-chamber cartridge)配制得到的制劑形式，可以通過皮下注射 (s.c)、靜脈注射（i.v.)、肌肉注射（i.m.)或其它非腸胃（parenteral)形式給藥。
[0024] 本發(fā)明的藥物組合物可用于制備治療人類自身免疫相關疾病的藥物，這些疾病 包括類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis)、銀屑病（psoriasis)、幼年特發(fā)性關節(jié)炎 (juvenile idiopathic arthritis)、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis)、克羅恩 氏?。–rohn' s disease)、潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis)、斑塊狀銀屑?。╬laque psoriasis)等。
[0025] 本發(fā)明的有益效果為：
[0026] 本發(fā)明通過選用蔗糖或海藻糖作為阿達木單抗的結構保護劑，大大提高了藥物組 合物的穩(wěn)定性，特別是在凍融實驗、高溫和光照破壞時，顯示出更高的穩(wěn)定性，因此具有非 常廣闊的市場應用前景。
【具體實施方式】
[0027] 以下通過實施例對本發(fā)明進一步進行說明。必須指出，這些實施例是用于說明本 發(fā)明，而不應理解為對本發(fā)明的限制。
[0028] 實施例1穩(wěn)定性研究（一）
[0029] 生物制藥在生產(chǎn)、運輸、儲備和使用過程中會經(jīng)歷各種破壞條件，如高溫、光照和 凍融。為了確保安全，它們必須能夠保持結構的完整，特別是高級結構的完整。生物藥物的 多聚體（aggregates)以及不溶性微粒（particles)是引起生物藥物免疫反應的非常關鍵 的因素。生物藥物的外觀也是一個非常重要的指標。各國藥典規(guī)定生物藥物必須不含可見 異物，因為生物藥物中微粒的存在與否以及含量的多少直接關系到生物藥物的安全性，它 們被認為是造成生物藥物免疫反應的最主要因素之一。
[0030] SEC-HPLC是一種利用凝膠孔隙的孔徑大小與分析樣品的尺寸大小的相對關系而 進行分離的分析方法。樣品中分子量較大的分子由于不能進入凝膠孔洞而完全被排阻，只 能沿多孔凝膠粒子之間的空隙通過色譜柱，因此最先從柱中被流動相洗脫出來。而分子量 較小的分子可以進入凝膠孔洞，在柱中受到更強的滯留（retention)，不易被洗脫出來，從 而達到不同大小的溶質分子的分離。對于生物藥的分析主要用于測量多聚體（aggregates) 的含量，主要體現(xiàn)在單體含量的損失和多聚體含量的增加。
[0031] 我們設計了幾個制劑處方1-4 (見表1)。其中制劑1為上市產(chǎn)品Humin^制劑；制 劑2為含有高濃度甘露醇而不含氯化鈉的制劑；制劑3為使用等摩爾滲透壓的蔗糖代替制 劑1的甘露醇所配制的制劑；制劑4為使用等摩爾滲透壓的蔗糖代替制劑2的甘露醇所配 制的制劑。
[0032] 表1各個制劑中所含組分的量（阿達木單抗?jié)舛葹?0mg/ml)
[0033]
【主權項】
1. 一種藥物組合物，含有阿達木單抗和結構保護劑，其特征在于，所述結構保護劑選自 蔗糖或海藻糖。
2. 根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物不含氯化鈉。
3. 根據(jù)根據(jù)權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述阿達木單抗的濃度為 l_200mg/ml，優(yōu)選 10-100mg/ml，更優(yōu)選 50mg/ml。
4. 根據(jù)根據(jù)權利要求1-3任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述蔗糖或海藻糖 的濃度為l-200mg/ml，優(yōu)選 10-100mg/ml。
5. 根據(jù)權利要求1-4任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物進一步 含有表面活性劑，其濃度范圍為〇. 〇l-l〇mg/ml，優(yōu)選0. l-2mg/ml，更優(yōu)選lmg/ml。
6. 根據(jù)權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述表面活性劑選自聚山梨醇酯 20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨 醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、泊洛沙姆、triton、十二烷基硫酸鈉、月桂硫酸鈉、 辛基糖苷鈉、月桂基-磺基甜菜堿、聚乙二醇、聚丙二醇、或它們的混合物，優(yōu)選聚山梨醇酯 80 〇
7. 根據(jù)權利要求1-6任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物進一步 含有緩沖液，選自甘氨酸、乙酸/乙酸鹽、琥珀酸/琥珀酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、抗壞血酸 /抗壞血酸鹽、酒石酸/酒石酸鹽、順丁烯二酸/順丁烯二酸鹽、乳酸/乳酸鹽、碳酸/碳酸 氫鹽、苯甲酸/苯甲酸鹽、組氨酸、磷酸/磷酸鹽或tris/tris鹽酸鹽，優(yōu)選檸檬酸/檸檬酸 鹽和碳酸/碳酸氫鹽的組合。
8. 根據(jù)根據(jù)權利要求1-7任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的 pH值為 4. 0-9. 0,優(yōu)選 4. 5-8. 0,更優(yōu)選 5. 2。
9. 一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有以下組分：
其中所述組合物的pH為5. 2。
10. 權利要求1-9任一項所述的藥物組合物在制備用于治療人類自身免疫相關疾病的 藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有阿達木單抗和結構保護劑的藥物組合物。本發(fā)明選用蔗糖或海藻糖作為結構保護劑，使得藥物組合物的穩(wěn)定性得到很大程度的提高，具有非常廣闊的市場應用前景。
【IPC分類】A61P19-08, A61K39-395, A61P29-00, A61P19-02, A61P1-00, A61K47-26, A61P17-06
【公開號】CN104707146
【申請?zhí)枴緾N201310693338
【發(fā)明人】方偉杰, 裘敏虹, 黃春輝, 王詔, 鄭洪健, 王海彬, 應躍斌, 白驊
【申請人】浙江海正藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2013年12月16日
【公告號】WO2015090162A1