雷沙吉蘭和普多比啶組合以治療神經(jīng)退化性病癥,尤其亨廷頓氏病的制作方法
【專利說明】雷沙吉蘭和普多比啶組合以治療神經(jīng)退化性病癥，尤其亨 廷頓氏病
[0001] 本申請要求2013年9月17日申請的美國臨時(shí)申請案第61/879, 007號及2012年 9月27日申請的美國臨時(shí)申請案第61/706, 711的權(quán)利，所述文獻(xiàn)的其全部內(nèi)容在此以引用 的方式并入本文中。
[0002] 在整個(gè)本申請中，通過第一作者和公布年份提及各個(gè)公開。這些公開的完整引用 呈現(xiàn)在緊接權(quán)利要求書前的參考文獻(xiàn)部分中。所引用的文獻(xiàn)和公開的揭露內(nèi)容特此以其全 文引用的方式并入本申請中，以便較充分地描述截至本文中所述的發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)水平。
【背景技術(shù)】
[0003] 亨廷屯頁氏病（Huntington'sdisease, HD)
[0004] 亨廷頓氏?。℉D)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遺傳疾病，其特征為舞蹈癥和進(jìn)行性認(rèn)知退 化。HD的癥狀和病征不知不覺間發(fā)生，在約35到50歲始發(fā)，但可在成年期之前發(fā)生。癡呆 或精神障礙（例如抑郁癥、神氣呆滯、易怒、快感缺乏、反社會行為、完全發(fā)作的躁郁癥或類 精神分裂癥精神障礙）在運(yùn)動(dòng)障礙之前或與運(yùn)動(dòng)障礙同步發(fā)生。癥狀也包括運(yùn)動(dòng)異常（如 肌抽躍或四肢不規(guī)則運(yùn)動(dòng)）、步態(tài)輕快、做鬼臉、運(yùn)動(dòng)失調(diào)以及維持運(yùn)動(dòng)行為不能（運(yùn)動(dòng)保 持困難）（如舌出）。隨著疾病發(fā)展，行走和吞咽變得更為困難并且癡呆變得更嚴(yán)重。大多 數(shù)HD患者最終需要寄居機(jī)構(gòu)，并且死亡通常發(fā)生在癥狀出現(xiàn)之后13到15年，通常歸因于 間發(fā)性傳染（亞吉（Tyagi)等人，2010;默克手冊（TheMerckManual))。
[0005] HD為由導(dǎo)致DNA序列CAG的重復(fù)異常的基因突變造成的常染色體顯性病，所述 DNA序列CAG編碼氨基酸谷氨酰胺。所得亨廷頓蛋白為多聚谷氨酰胺殘基有擴(kuò)展延伸的突 變亨廷頓蛋白（mHtt)，從而通過未知機(jī)制產(chǎn)生疾?。耸謨裕?。
[0006] HD目前無法治愈。另外，丁苯那嗪為目前食品和藥物管理局 (FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)審批通過的治療亨廷頓氏病的癥狀的僅有藥物。然而， 目前可獲得支持療法以處理癥狀。亨廷頓氏病的癥狀治療涉及使用多巴胺拮抗劑、降突觸 前多巴胺藥、抗抑郁劑、鎮(zhèn)定劑、抗焦慮苯并二氮呼、抗驚厥劑以及抗生素。舞蹈癥和躁動(dòng)可 以通過抗精神病藥（例如氯丙嘆25到300mg，經(jīng)口，每天三次；氟哌啶醇5到45mg，經(jīng)口， 每天兩次）部分抑制；使劑量增加直到不能忍受或不合需要的副作用（例如嗜睡、帕金森 氏病）出現(xiàn)?；蛘?，可使用丁苯那嗪。劑量以經(jīng)口 12. 5mg(每天一次）開始，并且隨后增加 (到在第二周12.5mg (每天兩次）；在第三第周12.5(每天三次）；直到總計(jì)每天100mg，分 成3次劑量）直到不能忍受的副作用（（例如鎮(zhèn)靜、失靜癥、帕金森氏病、抑郁癥）出現(xiàn)或舞 蹈癥消退（亞吉等人，2010 ;默克手冊）。
[0007] 在臨床試驗(yàn)中已由有限樣品研宄包含氯苯氨丁酸、艾地苯醌以及維生素 E的若干 藥劑。HD的一些實(shí)驗(yàn)療法旨在通過N-甲基-D-天冬氨酸受體降低谷氨酸能神經(jīng)傳遞和增 加粒線體能量生產(chǎn)。然而，目前尚無藥物可推薦用于HD(亞吉等人，2010 ;默克手冊）。
[0008] 雷沙吉蘭（Rasagiline)
[0009] 美國專利 5, 532, 415、5, 387, 612、5, 453, 446、5, 457, 133、5, 599, 991、5, 744, 500、 5, 891，923、5, 668, 181、5, 576, 353、5, 519, 061、5, 786, 390、6, 316, 504、6, 630, 514、 7, 750, 051以及7, 855, 233揭露也被稱作雷沙吉蘭的R (+)-N-炔丙基-1-氨基茚 ("R-PAI"），以及其藥物學(xué)上可接受的鹽。這些美國專利也揭露出雷沙吉蘭為B型酶單氨 氧化酶（"MAO-B"）的選擇性抑制劑，并且通過抑制大腦中的MAO-B而適用于治療帕金森氏 病和多種其它病狀。
[0010] 以引用的方式并入的美國專利第6, 126, 968號、第7, 572, 834號以及第7, 598, 420 號、美國專利申請 12/283,022 和 12/283，107以及？(：1'公開1095/11016 和102006/014973 揭露包含雷沙吉蘭的藥物組合物和其制備方法。
[0011] AZILECr為指示作為初始單一療法以及作為左旋多巴（Ievodopa)的附加療法 的用于治療特發(fā)性帕金森氏病的病征和癥狀的市售雷沙吉蘭甲磺酸鹽立即釋放配制品。雷 沙吉蘭的當(dāng)前市售配制品（Azilect·?)會快速吸收，在約1小時(shí)內(nèi)到達(dá)峰值血衆(zhòng)濃度（tmax)。 雷沙吉蘭的絕對生物可用性為約36%。（產(chǎn)品標(biāo)簽AZILECT?，2006年5月）。
[0012] 普多比口定（Pridopidine)
[0013] 普多比啶（ACR16, HUntexil?，4-[3-(甲磺?；┍交鵠-1-丙基-哌啶])為多巴 胺受體混合拮抗劑/促效劑（美國2011/0206782)。普多比啶展示在治療包括亨廷頓氏病 的神經(jīng)退化性病癥中的益處（米勒和本普瓦尼（Miller&Bezprozvanny)2010)。
[0014] 普多比啶對中心多巴胺D2受體起作用以潛在改良亨廷頓氏病患者的自發(fā)運(yùn)動(dòng)功 能（維那托（Venuto)，2012)。仍不能準(zhǔn)確獲知起作用的方法，但普多比啶可以刺激或抑制 多巴胺以校正低多巴胺能行為和高多巴胺能行為（米勒和本普瓦尼2010)。
[0015] Humexil?為丹麥的神經(jīng)研宄公司（Neurosearch)研發(fā)的治療運(yùn)動(dòng)和精神病癥的 普多比啶的商品名（米勒和本普瓦尼，2010)。在歐洲，當(dāng)前III期MermaiHD臨床試驗(yàn)展示 從亨廷頓氏病患者中每天45mg或每天90mg(每天兩次投與45mg)持續(xù)6個(gè)月的治療中獲 得的益處。在亨廷頓氏病患者中普多比啶的量每天至多90mg為良好耐受的。主要終點(diǎn)為 第26周Humcxir對mMS中定義的運(yùn)動(dòng)癥狀的特定子集的影響，且并未滿足。然而，第三終 點(diǎn)、運(yùn)動(dòng)功能的UHDRS-TMS測量變化以及mMS內(nèi)的個(gè)別條目（包括步態(tài)和發(fā)音困難）對治 療有統(tǒng)計(jì)上顯著的影響（德?耶本（deYebenes)，2011)。Huntcxil?會減緩亨廷頓氏病癥 狀并且可以減緩亨廷頓氏病進(jìn)展（米勒和本普瓦尼2010)。在美國和加拿大，HART試驗(yàn)初 始IIb期研宄展示在經(jīng)12周每天兩次45mg的劑量之后對總運(yùn)動(dòng)功能有顯著影響（神經(jīng)研 宄公司-HART研宄）。在美國中，持續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)來分析長期安全和治療效果（臨床試 驗(yàn)：OPEN-HART，2011)。
[0016] 附加/組合療法
[0017] 尚未報(bào)導(dǎo)使用雷沙吉蘭和普多比啶的附加或組合療法對亨廷頓氏病患者的影響。
[0018] 投與兩種藥物以治療既定病狀（如亨廷頓氏?。鸲鄠€(gè)潛在的問題。兩種 藥物之間的體內(nèi)相互作用是復(fù)雜的。任何單一藥物的效果都與其吸收、分布以及消除有 關(guān)。當(dāng)將兩種藥物引入到體內(nèi)時(shí)，每種藥物可影響另一藥物的吸收、分布和消除，并且因此 改變另一藥物的效果。舉例來說，一種藥物可以抑制、活化或誘導(dǎo)與消除另一藥物的代謝途 徑有關(guān)的酶的產(chǎn)生（工業(yè)指南（GuidanceforIndustry)，1999)。在一個(gè)實(shí)例中，實(shí)驗(yàn)上已 顯示組合投與普多比啶和干擾素（interferon，IFN)廢除任一療法的臨床有效性（布羅德 (Brod)2000)。在另一實(shí)驗(yàn)中，據(jù)報(bào)導(dǎo)在與IFN-β的組合療法中添加潑尼松（prednisone) 對抗其正向調(diào)節(jié)作用。因此，當(dāng)投與兩種藥物以治療同一病狀時(shí)，不可預(yù)知每種藥物在人類 個(gè)體中是否將補(bǔ)足、不影響或干擾另一藥物的治療活性。
[0019] 兩種藥物之間的相互作用不僅可以影響每種藥物的預(yù)定治療活性，而且所述相互 作用還可以增加毒性代謝物的水平（工業(yè)指南，1999)。所述相互作用還可以加強(qiáng)或減輕每 種藥物的副作用。因此，當(dāng)投與兩種藥物治療一種疾病時(shí)，不可預(yù)知每種藥物的負(fù)面特征 將發(fā)生怎樣的變化。在一個(gè)實(shí)例中，觀測到那他珠單抗和干擾素 β-Ia的組合增加非預(yù)期 副作用的風(fēng)險(xiǎn)（沃爾默（Vollmer) ,2008 ;拉迪克（Rudick) 2006 ;克蘭施米特-德馬斯特斯 (Kleinschmidt-DeMasters), 2005 ;蘭格-古爾德（Langer-Gould) 2005)。
[0020] 另外，很難精確地預(yù)知兩種藥物之間的相互作用的效果將在何時(shí)顯明。舉例來說， 藥物之間的代謝相互作用可在初始投與第二藥物時(shí)，在兩種藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度之后或在停 止一種藥物時(shí)變得明顯（工業(yè)指南，1999)。
[0021] 因此，在提交時(shí)現(xiàn)有技術(shù)水平無法預(yù)知兩種藥物（尤其雷沙吉蘭和普多比啶）的 附加或組合療法的效果直到可得到正式組合研宄的結(jié)果。