N的3-8元環(huán)。
28. 調(diào)節(jié)BMP信號(hào)傳導(dǎo)途徑的方法，包括對(duì)有需要的個(gè)體施用BMP途徑調(diào)節(jié)量的化合 物，所述化合物具有下式所示的結(jié)構(gòu)：
其中： X1、X2、X3和X 4獨(dú)立地是N或CR !; X 是 N、O 或 CR1; &是C或N ; Yk YjPY3獨(dú)立地是N或CR1; R1-R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C Htl烷基、C 3_1(|環(huán)烷基、OC Htl烷基（其可含有可選地被一個(gè) 或多個(gè)R4取代的含C、0、S或N的C 3_8元環(huán)）、CN或CF 3; Z可選地被一個(gè)或多個(gè)R1取代，且選自C 3-C12環(huán)烷基或C 3-(：12環(huán)烯基或芳基或雜芳基 或C3-C12雜環(huán)烷基或C 3-C12雜環(huán)烯基或含C、0、S和/或N的3-8元環(huán)。
29. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中： X1、X2、X3和X 4獨(dú)立地是N或CR !; X 是 N、0 或 CR1; &是C或N ; Yk YjPY3獨(dú)立地是N或CR1; R1-R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C Htl烷基、C 3_1(|環(huán)烷基、OC Htl烷基（其可含有可選地被一個(gè) 或多個(gè)R4取代的含C、0、S或N的C 3_8元環(huán)）、CN或CF 3;
30. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中： (i) X# 0, X 2是 N，以及 X、X 3、X4、YjP Y 3獨(dú)立地是 C 或 CR 1; (ii) X# 0, X 2是 N，Y 屬 N，以及 X、X 3、X4、YjP Y 3獨(dú)立地是 C 或 CR 1; (1^)父1是N，X 4是N，以及X 2、X3、X4、Y1' 丫2和Y 3獨(dú)立地是C或CR 1; (iv) X# N，X 2是 N，Y ^ N，以及 X、X 3、X4、丫2和 Y 3獨(dú)立地是 C 或 CR 1; (V) X# N，X 2是 N，Y 2是 N，以及 X、X 3、X4、丫2和 Y 3獨(dú)立地是 C 或 CR 1; (vi) X# N，X 3是 N，以及 X 2、X3、X4、Yn 丫2和 Y 3獨(dú)立地是 C 或 CR 1; Y0 YjPY3獨(dú)立地是N或CR1; R1-R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C Htl烷基、C 3_1(|環(huán)烷基、OC Htl烷基（其可含有可選地被一個(gè) 或多個(gè)R4取代的含C、0、S或N的C 3_8元環(huán)）、CN或CF 3。
31. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中R1-R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C ^烷基、C 3_1Q環(huán)烷基、OC ^烷基（其可含有可選地被 一個(gè)或多個(gè)R4取代的含C、0、S或N的C 3_8元環(huán)）、CN或CF 3。
32. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中R1-R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C ^烷基、C 3_1Q環(huán)烷基、OC ^烷基（其可含有可選地被 一個(gè)或多個(gè)R4取代的含C、0、S或N的C 3_8元環(huán)）、CN或CF 3。
33. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中R1-R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C ^烷基、C 3_1Q環(huán)烷基、OC ^烷基（其可含有可選地被 一個(gè)或多個(gè)R4取代的含C、0、S或N的C 3_8元環(huán)）、CN或CF 3。
34. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中R1-R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C η。烷基、C 3_1Q環(huán)烷基、OC η。烷基（其可含有可選地被 一個(gè)或多個(gè)R4取代的含C、0、S或N的C 3_8元環(huán)）、CN或CF 3。
35. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中R1-R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C ^烷基、C 3_1Q環(huán)烷基、OC ^烷基（其可含有可選地被 一個(gè)或多個(gè)R4取代的含C、0、S或N的C 3_8元環(huán)）、CN或CF 3。
36. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中YjP Y 3獨(dú)立地是N或CR i;R ^R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C Htl烷基、C 3_1(|環(huán)烷基、OC η。 烷基（其可含有可選地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的含C、0、S或N的C 3_8元環(huán)）、CN或CF 3。
37. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中Yjp Y 3獨(dú)立地是N或CR i;R i-R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C Htl烷基、C 3_1(|環(huán)烷基、OC Η。 烷基（其可含有可選地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的含C、0、S或N的C 3_8元環(huán)）、CN或CF 3。
38. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述化合物具有下式：
其中YjP Y 3獨(dú)立地是N或CR i;R ^R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C Htl烷基、C 3_1(|環(huán)烷基、OC η。 烷基（其可含有可選地被一個(gè)或多個(gè)R4取代的含C、0、S或N的C 3_8元環(huán)）、CN或CF 3。
39. 治療急性巨核細(xì)胞白血病的方法，包括以有效增殖細(xì)胞的劑量和量對(duì)有需要的個(gè) 體施用至少一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的衍生物，所述化合物 具有下式（I)所示的結(jié)構(gòu)： 其中：
W、X、Y和Z獨(dú)立地是N或CH ; A是取代的或未取代的，且選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基； R 選自 H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、NR1R2、⑶R 1R2' CR1Rp S(O)ch2NR1Rp S(O)ch2R1R2; M是取代的或未取代的，且選自芳基或雜芳基。 D 選自鍵、0、CR1R2或 NH 或 NR !或 NR J2或 S(O) ^2R1R2; E選自H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、C3-C12環(huán)烷基或(： 3-(：12環(huán)雜烷基或-(CH2) X - C3-C12環(huán)烷基或-(CH2)x - C3-C12環(huán)雜烷基； R1選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR1;以及 R2選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR i，以及進(jìn)一步地，&和R2可形成含有0、N或S的C 3-C12 環(huán)烷基或C3-C12環(huán)雜烷基。
40.治療心臟病，治療心臟損傷，促進(jìn)、誘導(dǎo)或增強(qiáng)心外膜激活和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào) 節(jié)中至少一種的方法；或誘導(dǎo)、增強(qiáng)或促進(jìn)心肌細(xì)胞形成的方法，包括以有效增殖細(xì)胞的劑 量和量對(duì)有需要的個(gè)體施用至少一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的 衍生物，所述化合物具有下式（I)所示的結(jié)構(gòu)： 其中：
W、X、Y和Z獨(dú)立地是N或CH ; A是取代的或未取代的，且選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基； R 選自 H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、NR1R2、⑶R 1R2' CR1Rp S(O)ch2NR1Rp S(O)ch2R1R2; M是取代的或未取代的，且選自芳基或雜芳基。 D 選自鍵、0、CR1R2或 NH 或 NR !或 NR J2或 S(O) ^2R1R2; E選自H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、C3-C12環(huán)烷基或(： 3-(：12環(huán)雜烷基或-(CH2) X - C3-C12環(huán)烷基或-(CH2)x - C3-C12環(huán)雜烷基； R1選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR1;以及 R2選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR i，以及進(jìn)一步地，&和R2可形成含有0、N或S的C 3-C12 環(huán)烷基或C3-C12環(huán)雜烷基。
41.對(duì)有需要的個(gè)體促進(jìn)或增強(qiáng)肝質(zhì)量的肝恢復(fù)、治療肝損傷、治療肝疾病或治療乙酰 氨基酚使用過量中至少一種的方法，包括以有效增殖細(xì)胞的劑量和量對(duì)有需要的個(gè)體施用 至少一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥學(xué)上可接受的衍生物，所述化合物具有下 式⑴所示的結(jié)構(gòu)：
其中： W、X、Y和Z獨(dú)立地是N或CH ; A是取代的或未取代的，且選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基； R 選自 H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、NR1R2、⑶R 1R2' CR1Rp S(O)ch2NR1Rp S(O)ch2R1R2; M是取代的或未取代的，且選自芳基或雜芳基。 D 選自鍵、0、CR1R2或 NH 或 NR !或 NR J2或 S(O) ^2R1R2; E選自H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、C3-C12環(huán)烷基或(： 3-(：12環(huán)雜烷基或-(CH2) X - C3-C12環(huán)烷基或-(CH2)x - C3-C12環(huán)雜烷基； R1選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR1;以及 R2選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR i，以及進(jìn)一步地，&和R2可形成含有0、N或S的C 3-C12 環(huán)烷基或C3-C12環(huán)雜烷基。
【專利摘要】本發(fā)明提供了BMP信號(hào)傳導(dǎo)的小分子抑制劑。這些化合物可用于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、增殖和細(xì)胞凋亡，因此可有利于治療與BMP信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的疾病或病癥以及調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和/或增殖，所述疾病或病癥包括炎癥、心血管疾病、血液病、癌癥和骨紊亂。
【IPC分類】A61K31-357, A61P9-00, A61K31-5375, A61P29-00, A61K31-437, A61K31-438
【公開號(hào)】CN104768548
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380058849
【發(fā)明人】科里·R·霍普金, 查爾斯·C·洪, 克雷格·W·林斯利, 達(dá)倫·W·恩格爾斯
【申請(qǐng)人】范德比爾特大學(xué)
【公開日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2013年3月15日
【公告號(hào)】CA2886187A1, EP2900238A1, WO2014051698A1