用于治療肥胖癥的化合物和其使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于用于調(diào)節(jié)肥胖癥的化合物以及其制備和使用方法的領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 肥胖癥是一種醫(yī)學(xué)病狀，其中過(guò)量體脂肪積聚達(dá)到其可對(duì)健康產(chǎn)生不良影響的程 度，引起預(yù)期壽命降低和/或健康問(wèn)題增加。身體質(zhì)量指數(shù)（BMI)，一種比較體重和身高的 測(cè)量值，在個(gè)人BMI介于25與30kg/m 2之間時(shí)將其定義為超重（過(guò)重或超重），且在其超過(guò) 30kg/m2時(shí)定義為肥胖。肥胖癥在全世界范圍內(nèi)是前導(dǎo)性可預(yù)防的死因，其在成年人和兒童 中發(fā)病率增加，且官方將其視為21世紀(jì)最嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題之一。
[0003] 肥胖癥使多種生理和精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。體重過(guò)量與多種疾病相關(guān)，尤其心血 管病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、某些類型的癌癥以及骨關(guān)節(jié)炎。這些疾病是由肥胖 癥直接引起或通過(guò)共用共同病因（如不良飲食和/或久坐行為）的機(jī)制間接相關(guān)。最強(qiáng)的 相關(guān)性之一為2型糖尿病。在64%的男性糖尿病病例和77%的女性糖尿病病例中發(fā)現(xiàn)體 脂肪過(guò)量。體脂肪增加可改變身體對(duì)胰島素的反應(yīng)，潛在地引起胰島素抗性。
[0004] 肥胖癥最通常由過(guò)量能量攝入、缺乏身體活動(dòng)和基因敏感性的組合引起，但少數(shù) 病例主要由基因、內(nèi)分泌病癥、藥物或精神疾病引起。自1994年發(fā)現(xiàn)瘦素以來(lái)，已闡明許多 其它激素機(jī)制參與食欲和食物攝入的調(diào)節(jié)、脂肪組織的儲(chǔ)存模式以及胰島素抗性的發(fā)展， 包括胃內(nèi)激素、胰島素、食欲素 、PYY 3-36、膽囊收縮素和脂聯(lián)素。
[0005] 脂肪因子是由脂肪組織產(chǎn)生的介體；認(rèn)為其作用是調(diào)節(jié)多種肥胖癥相關(guān)疾病。認(rèn) 為瘦素和胃內(nèi)激素在其對(duì)食欲的影響方面互補(bǔ)，其中由胃產(chǎn)生的胃內(nèi)激素調(diào)節(jié)短期食欲控 制（即在胃空時(shí)進(jìn)食且在胃撐時(shí)停止）。瘦素是由脂肪組織產(chǎn)生以發(fā)出身體中保留脂肪儲(chǔ) 存的信號(hào)，且介導(dǎo)長(zhǎng)期食慾控制（即在脂肪儲(chǔ)存為低時(shí)多吃且在脂肪儲(chǔ)存為高時(shí)少吃）。盡 管投與瘦素可在瘦素缺失型的小部分肥胖個(gè)體中有效，但認(rèn)為大部分肥胖個(gè)體具有瘦素抗 性且已發(fā)現(xiàn)具有大量瘦素。認(rèn)為這種抗性可部分解釋為何在大部分肥胖人群中投與瘦素未 顯示可有效抑制食欲。
[0006] 盡管瘦素和胃內(nèi)激素是在周邊產(chǎn)生，但其通過(guò)其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用而控制食 欲。具體來(lái)說(shuō)，瘦素和胃內(nèi)激素以及其它食欲相關(guān)激素對(duì)下丘腦起作用，下丘腦是調(diào)節(jié)食物 攝入和能量消耗的大腦中樞區(qū)域。下丘腦內(nèi)存在若干有助于其整合食欲的作用的回路，其 中最熟悉的是黑皮質(zhì)素路徑。回路從弓狀核開(kāi)始，弓狀核是具有對(duì)外側(cè)下丘腦和腹內(nèi)側(cè)下 丘腦的輸出的下丘腦區(qū)域，外側(cè)下丘腦和腹內(nèi)側(cè)下丘腦分別是大腦的進(jìn)食和飽腹感中心。
[0007] 弓狀核含有兩種不同的神經(jīng)元群組。第一群組共同表達(dá)神經(jīng)肽Y(NPY)和刺鼠相 關(guān)肽（AgRP)且具有對(duì)LH的刺激性輸入和對(duì)VMH的抑制性輸入。第二群組共同表達(dá)阿黑皮 素原（POMC)以及可卡因和安非他明（amphetamine)調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄（CART)且具有對(duì)VMH的刺 激性輸入和對(duì)LH的抑制性輸入。因此，NPY/AgRP神經(jīng)元刺激進(jìn)食且抑制飽腹感，而POMC/ CART神經(jīng)元刺激飽腹感且抑制進(jìn)食。兩個(gè)弓狀核神經(jīng)元群組皆由瘦素部分調(diào)節(jié)。瘦素抑制 NPY/AgRP群組同時(shí)刺激POMC/CART群組。因此，瘦素信號(hào)傳導(dǎo)不足（由于瘦素不足或瘦素 抗性）可引起進(jìn)食過(guò)量。這可對(duì)一些基因性和后天性肥胖癥形式做出解釋。
[0008] 節(jié)食和體育鍛煉是治療肥胖癥的主要手段。為了補(bǔ)充這些活動(dòng)性或在失效情況 下，可服用抗肥胖癥藥物以降低食欲或抑制脂肪吸收。在嚴(yán)重病例中，進(jìn)行手術(shù)或安置胃內(nèi) 水球（intragastric balloon)以降低胃體積和/或腸長(zhǎng)度，引起更早的飽腹且降低吸收來(lái) 自食物的養(yǎng)分的能力。通常難以保持這種體重減輕且常常需要使鍛煉和較低食物能量飲食 成為個(gè)人生活方式的永久性部分。伴隨生活方式改變的長(zhǎng)期體重減輕保持的成功率較低， 在2-20%范圍內(nèi)。
[0009] 可用于治療肥胖癥的藥物數(shù)量有限。與副作用有關(guān)的問(wèn)題使食欲抑制性藥物 的受關(guān)注度下降，尤其氟苯丙胺（fenfluramine)、西布曲明（Sibutramine)和苯丁胺 (phentermine)，其具有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)且已從市場(chǎng)上退出。苯丁胺僅批準(zhǔn)用于短期使用。奧利司 他（Orlistat)(羅氏鮮（Xenical))是一種阻斷膳食脂肪吸收的藥物且也批準(zhǔn)用于長(zhǎng)期使 用。然而，其引起不適副作用（大便油膩），且需要補(bǔ)充脂溶性維生素。
[0010] 盡管手術(shù)（諸如胃旁路）是用于治療肥胖癥的最后一種手段，但其可極其有效。然 而，其應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)中心進(jìn)行，因?yàn)檫@類操作可具有重大風(fēng)險(xiǎn)，尤其在手術(shù)后期間。一 般建議是僅在病理性肥胖癥（BMIMO、BMI>35加并存病，或BMI>30且伴有不可控制的糖尿 ?。┗颊咧惺褂檬中g(shù)療法。
[0011] 可在地方藥店、超市或健康食品店購(gòu)得多種減肥藥。在網(wǎng)上甚至有更多的選擇。大 部分未被證明有效，且一些可能存在危險(xiǎn)。表1(下文）展示常見(jiàn)減肥藥以及關(guān)于其效用和 安全性的研宄結(jié)果。
[0012] 草本提取物通常是不純的且含有太多的不同物質(zhì)，使得難以評(píng)估混合物是否總體 上有效，顯著低于構(gòu)成有效劑量所需的量。由于混合物中存在數(shù)百種或更多的不同化合物， 可能一種以上化合物為活性所需，或一種化合物抑制另一種化合物的活性，由此原始源材 料的來(lái)源和加工可產(chǎn)生無(wú)效或甚至危險(xiǎn)的產(chǎn)物。
[0013] 表1 :用于體重減輕的坊間產(chǎn)品。來(lái)源：美國(guó)食品和藥物管理局（U. S. Food and Drug Administration)，2010;天然藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（Natural Medicines Comprehensive Database)，2010
[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物制劑，其包含由式I定義的化合物
其中 A與C2、C1與C2、C1與C7、C7與C5、C5與C6以及C8與C9之間的點(diǎn)線表示在價(jià)位允許情 況下可存在單鍵或雙鍵； R1是羧酸（-COOH)、伯酰胺（例如-CONH2)、仲酰胺（例如-CONHR7)、叔酰胺 (例如-CONR7R7)、仲氨基甲酸酯（例如-OCONHR7;-NHCOOR7)、叔氨基甲酸酯（例 如-OCONR7R7;-NR7C00R7)、尿素（例如-NHCONHr7;-NR7C0NHR7;-NHCONR7R7、-NR7CONR7R7)、甲 醇（例如-CH2OH;-CHR70H、-CR7R7OH)、醚（例如-OR7)、酯（例如-COOR7)、酒精（-0H)、硫醇 (-SH)、伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR7)、叔胺（例如-NR7R7)、硫醚（例如-SR7)、亞磺?；?(例如-SOR7)、磺酰基（例如-SOOR7)、亞磺酸基、鹵素、腈或CF3;或任選地被一至五個(gè)個(gè)別 地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基： 烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸 和芳基； R2是氫；羥基（-CM)、硫醇（-SH)、醚（例如-OR7)、硫醚（例如-SR7)、伯胺（-NH2)、仲 胺（例如-NHR7)、叔胺（例如-NR7R7)、伯酰胺（例如-CONH2)、仲酰胺（例如-NHCOR7)、 叔酰胺（例如-NR7COR7)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR7;-NHC00R7)、叔氨基甲酸酯（例 如-OCONR7R7;-NR7C00R7)、尿素（例如-NHCONHr7;-NR7C0NHR7;-NHCONR7R7、-NR7CONR7R7)、亞 磺?；ɡ?SOR7)、磺?；ɡ?SOOR7)、亞磺酸基、鹵素、腈或CF3;或任選地被一至五 個(gè)個(gè)別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或 雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫 醚、羧酸和芳基； A在A與C2之間存在雙鍵時(shí)是氮或氧，或在A與C2之間存在單鍵時(shí)是氧； R3是氫、羰基（例如-COR7)，或任選地被一至五個(gè)個(gè)別地選自以下的取代基取代的烷 基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵 素、羥基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基； &在A是氧且A與C2之間存在雙鍵時(shí)不存在，在A是氮且A與C2之間存在雙鍵時(shí)是羥 基（-0H)，或在A是氧且A與C2之間存在單鍵時(shí)是氫、羰基（例如-COR7)，或任選地被一至 五個(gè)個(gè)別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、條基、炔基、芳基 或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、腈、cf3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、 硫醚、羧酸和芳基；或 A是氧，A與C2之間存在單鍵，且R3和R4與A、C2、C3和O1-起形成任選地被一至四個(gè) 個(gè)別地選自以下的取代基取代的5至7元環(huán)：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、 腈、CF3、S旨、酰胺、尿素、氨基甲酸醋、硫醚和羧酸； R5是氫；羥基（-CM)、硫醇（-SH)、醚（例如-OR7)、硫醚（例如-SR7)、伯胺（-NH2)、仲 胺（例如-NHR7)、叔胺（例如-NR7R7)、伯酰胺（例如-CONH2)、仲酰胺（例如-NHCOR7)、 叔酰胺（例如-NR7COR7)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR7;-NHC00R7)、叔氨基甲酸酯（例 如-OCONR7R7;-NR7C00R7)、尿素（例如-NHCONHr7;-NR7C0NHR7;-NHCONR7R7、-NR7CONR7R7)、亞 磺?；ɡ?SOR7)、磺?；ɡ?SOOR7)、亞磺酸基、鹵素、腈或CF3;或任選地被一至五 個(gè)個(gè)別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或 雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫 醚、羧酸和芳基； &在C8與C9之間存在雙鍵時(shí)不存在，在C8與C9之間存在單鍵時(shí)是氫；羥基（-0H)、 硫醇（-SH)、醚（例如-OR7)、硫醚（例如-SR7)、伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR7)、叔胺（例 如-NR7R7)、伯酰胺（例如-CONH2)、仲酰胺（例如-NHCOR7)、叔酰胺（例如-NR7COR