7)、仲氨基 甲酸酯（例如-〇conhr7;-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯（例如-0C0NR7R7;-NR7C00R7)、尿素（例 如-NHC0NHR7;-NR7C0NHR7;-NHC0NR7R7、-NR7CONR7R7)、亞磺?；ɡ?SOR7)、磺?；ɡ?如-SOOR7)、亞磺酸基、鹵素、腈或0&;或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代 的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、條基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基釀、 胺、鹵素、羥基、醚、腈、cf3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；或 C8與C9之間存在單鍵，且R5和R6與C8和C9一起形成環(huán)丙基或環(huán)氧化物環(huán)；和 &在存在時，在每次出現(xiàn)時個別地是任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代 的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、條基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基釀、 胺、鹵素、羥基、醚、腈、cf3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥， 其中所述化合物以治療有效量呈現(xiàn)以引起超重、肥胖或病理性肥胖患者的體重減輕； 降低超重、肥胖或病理性肥胖患者的體脂肪；降低超重、肥胖或病理性肥胖患者的食物攝 入；改良超重、肥胖或病理性肥胖患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)；或其組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述化合物由式II定義
其中 A與C2、C1與C2、C1與C7、C7與C5、C5與C6以及C8與C9之間的點線表示在價位允許情 況下可存在單鍵或雙鍵； X是 _0_、_NR7_、_S_、_S0_ 或 _S02_ ; R1是氫，或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷 基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、腈、 cf3、醋、酰胺、尿素、氨基甲酸醋、硫醚和芳基； R2是氫；羥基（-CM)、硫醇（-SH)、醚（例如-OR7)、硫醚（例如-SR7)、伯胺（-NH2)、仲 胺（例如-NHR7)、叔胺（例如-NR7R7)、伯酰胺（例如-CONH2)、仲酰胺（例如-NHCOR7)、 叔酰胺（例如-NR7COR7)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR7;-NHC00R7)、叔氨基甲酸酯（例 如-OCONR7R7;-NR7C00R7)、尿素（例如-NHCONHr7;-NR7C0NHR7;-NHCONR7R7、-NR7CONR7R7)、亞 磺?；ɡ?SOR7)、磺?；ɡ?SOOR7)、亞磺酸基、鹵素、腈或CF3;或任選地被一至五 個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或 雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫 醚、羧酸和芳基； A在A與C2之間存在雙鍵時是氮或氧，或在A與C2之間存在單鍵時是氧； R3是氫、羰基（例如-COR7)或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、 環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、 羥基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基； &在A是氧且A與C2之間存在雙鍵時不存在，在A是氮且A與C2之間存在雙鍵時是羥 基（-0H)，或在A是氧且A與C2之間存在單鍵時是氫、羰基（例如-COR7)或任選地被一至 五個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、條基、炔基、芳基 或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、腈、cf3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、 硫醚、羧酸和芳基；或 A是氧，A與C2之間存在單鍵，且R3和R4與A、C2、C3和0 1-起形成任選地被一至四個 個別地選自以下的取代基取代的5至7元環(huán)：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、 腈、CF3、S旨、酰胺、尿素、氨基甲酸醋、硫醚和羧酸； R5是氫；羥基（-CM)、硫醇（-SH)、醚（例如-OR7)、硫醚（例如-SR7)、伯胺（-NH2)、仲 胺（例如-NHR7)、叔胺（例如-NR7R7)、伯酰胺（例如-CONH2)、仲酰胺（例如-NHCOR7)、 叔酰胺（例如-NR7COR7)、仲氨基甲酸酯（例如-0C0NHR7;-NHC00R7)、叔氨基甲酸酯（例 如-OCONR7R7;-NR7C00R7)、尿素（例如-NHCONHr7;-NR7C0NHR7;-NHCONR7R7、-NR7CONR7R7)、亞 磺?；ɡ?SOR7)、磺?；ɡ?SOOR7)、亞磺酸基、鹵素、腈或CF3;或任選地被一至五 個個別地選自以下的取代基取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或 雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、腈、CF3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫 醚、羧酸和芳基； &在C8與C9之間存在雙鍵時不存在，在C8與C9之間存在單鍵時是氫；羥基（-0H)、 硫醇（-SH)、醚（例如-OR7)、硫醚（例如-SR7)、伯胺（-NH2)、仲胺（例如-NHR7)、叔胺（例 如-NR7R7)、伯酰胺（例如-CONH2)、仲酰胺（例如-NHCOR7)、叔酰胺（例如-NR7COR7)、仲氨基 甲酸酯（例如-〇conhr7;-nhcoor7)、叔氨基甲酸酯（例如-0C0NR7R7;-NR7C00R7)、尿素（例 如-NHC0NHR7;-NR7C0NHR7;-NHC0NR7R7、-NR7CONR7R7)、亞磺?；ɡ?SOR7)、磺?；ɡ?如-SOOR7)、亞磺酸基、鹵素、腈或0&;或任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代 的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、條基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基釀、 胺、鹵素、羥基、醚、腈、cf3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基；或 C8與C9之間存在單鍵，且R5和R6與C3和C9一起形成環(huán)丙基或環(huán)氧化物環(huán)；和 &在存在時，在每次出現(xiàn)時個別地是任選地被一至五個個別地選自以下的取代基取代 的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、條基、炔基、芳基或雜芳基：烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基釀、 胺、鹵素、羥基、醚、腈、cf3、酯、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基； 或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其中A是氧。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其中A與C2X1與C'C5與C6以及C8與C9之間存在雙 鍵，且C1與C2以及C7與C5之間存在單鍵。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其中C1與C2、C7與C5以及C8與C9之間存在雙鍵，且A 與C2、C1與C7以及C5與C6之間存在單鍵。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其中X是0或-NR5_。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其中Ri是氫，或任選地被一至三個個別地選自以下 的取代基取代的烷基：烷基、胺、鹵素、羥基、酯、酰胺和羧酸；且R2是氫、醚（-OR7)或硫醚 (-SR7) 〇
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制劑，其中R2是氫、醚（-OR7)或硫醚（-SR7);且&在每次 出現(xiàn)時個別地是任選地被一至三個個別地選自以下的取代基取代的C1-C12，更優(yōu)選C1-QJI 基：烷基、胺、鹵素、羥基、酯、酰胺和羧酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述化合物是以下中的一者
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其進一步包含瘦素、瘦素類似物或其組合。
11. 一種引起超重、肥胖或病理性肥胖患者的體重減輕的方法，其包含投與如權(quán)利要求 1至10中任一權(quán)利要求定義的藥物制劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中投與有效量的所述藥物制劑以使體重降低至少 10 %，更優(yōu)選至少15 %，最優(yōu)選至少20 %。
13. -種降低超重、肥胖或病理性肥胖患者的體脂肪的方法，其包含投與如權(quán)利要求1 至10中任一權(quán)利要求定義的藥物制劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中投與有效量的所述藥物制劑以使體脂肪降低至 少10 %，更優(yōu)選至少15 %，最優(yōu)選至少20 %。
15. -種降低超重、肥胖或病理性肥胖患者的食物攝入的方法，其包含投與如權(quán)利要求 1至10中任一權(quán)利要求定義的藥物制劑。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中投與有效量的所述藥物制劑以使平均每天食物 攝入（就卡路里而言）降低至少15%，更優(yōu)選至少25%，最優(yōu)選至少35 %。
17. -種改良超重、肥胖或病理性肥胖患者中的葡萄糖穩(wěn)態(tài)的方法，其包含投與如權(quán)利 要求1至10中任一權(quán)利要求定義的藥物制劑。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中投與有效量的所述藥物制劑以使平均空腹血漿 血糖降低至少10%，更優(yōu)選至少15%，最優(yōu)選至少20%。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述藥物制劑優(yōu)選以可有效地使血糖含量降低 至低于約180mg/dL的量投與。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述制劑進一步包含一或多種抗糖尿病劑以改 良葡萄糖穩(wěn)態(tài)。
21. -種預(yù)防正常、超重、肥胖或病理性肥胖患者的身體質(zhì)量指數(shù)增加的方法，其包含 投與如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求定義的藥物制劑。
22. 根據(jù)權(quán)利要求11至21中任一權(quán)利要求所述的方法，其進一步包含共同投與瘦素、 瘦素類似物或其組合。
【專利摘要】本文中提供五環(huán)三萜減肥劑。還提供醫(yī)藥制劑，其含有治療有效量的一或多種減肥劑，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或前藥與一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合?？上虺?、肥胖或病理性肥胖患者投與所述醫(yī)藥制劑以引起體重減輕、降低體脂肪、減少食物攝入、改良葡萄糖穩(wěn)態(tài)、預(yù)防肥胖癥或其組合。減肥劑也可與瘦素或瘦素類似物共同投與。
【IPC分類】A61P3-04, A61K31-19
【公開號】CN104822374
【申請?zhí)枴緾N201380061929
【發(fā)明人】U·奧茲坎, J·馬茲歐伯, R·馬茲斯柴克, I·卡奇爾, S·卡比
【申請人】兒童醫(yī)學(xué)中心公司, 總醫(yī)院公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2013年9月26日
【公告號】CA2886393A1, EP2900230A1, US20150250753, WO2014052583A1