布洛芬鈉片劑和制備包含布洛芬鈉的藥物組合物的方法
【專利說(shuō)明】布洛芬鈉片劑和制備包含布洛芬鈉的藥物組合物的方法
[0001] 本分案申請(qǐng)是基于申請(qǐng)?zhí)枮?01080027819. 7,申請(qǐng)日為2010年6月21日，發(fā)明名 稱為"布洛芬鈉片劑和制備包含布洛芬鈉的藥物組合物的方法"的原始中國(guó)專利申請(qǐng)的分 案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及與其他市售的布洛芬鈉相比具有相對(duì)較低的鈉量的新的布洛芬鈉芯 和包衣片劑/膠囊形片劑組合物，以及制備這些布洛芬鈉芯和相應(yīng)的藥學(xué)可接受的組合物 的方法。所述布洛芬鈉芯以及包衣的芯布洛芬鈉組合物和制劑是有利的，因?yàn)樗试S形成 基于所述片劑/膠囊形片劑組合物，患者的最大每日鈉量小于HOmg/天的片劑/膠囊形片 劑芯，此外提供了布洛芬鈉片劑/膠囊形片劑芯和相應(yīng)的包衣布洛芬鈉芯，所述芯顯示改 善的物理穩(wěn)定性、較高的片劑/膠囊形片劑硬度和較高的布洛芬鈉芯強(qiáng)度，并與優(yōu)良的溶 解和生物利用度性質(zhì)相配合和平衡。所述藥學(xué)可接受的布洛芬鈉芯和包衣的芯組合物、制 劑及其制備方法還是進(jìn)一步有利的，因?yàn)樗鼈兇笈康剡M(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)而沒(méi)有不可接受數(shù)量 的有缺陷片劑。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 布洛芬的固體劑型是公知的。盡管布洛芬的片劑組合物是商業(yè)銷售的，但是片劑 較差的可壓性、穩(wěn)定性和崩解性仍然是關(guān)鍵性的制劑問(wèn)題。盡管一般情況下在較低壓力下 形成的片劑也會(huì)比在較高壓力下形成的片劑更快地溶解，但是在較低壓力下形成的片劑通 常具有很高的脆碎性。國(guó)際專利公開(kāi)WO 2004/035024 Al是布洛芬鈉劑型的一個(gè)典型例 子。但是，所述片劑只具有充分但不最佳的硬度，并包含很大的總鈉量，這對(duì)于患者是不利 的，特別是對(duì)于這種非處方藥的頻繁和每日使用者而言更是如此。此外，攝入前這些片劑的 剝落和破裂或?qū)е旅科幕钚猿煞謩┝坎淮_定和芯的缺損，包括黏貼和粘附。此外，很高的 脆碎性也會(huì)使片劑破裂，導(dǎo)致在工廠處理期間的浪費(fèi)。
[0005] 本發(fā)明解決了與現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)的這些和其他問(wèn)題。本發(fā)明提供了一種改善的布洛 芬鈉片劑芯，相對(duì)于市售的布洛芬鈉劑型其具有較低的鈉量，此外提供具有與良好的溶解 性、較低的脆碎性和高度穩(wěn)定性相平衡的最佳硬度的片劑/膠囊形片劑，其具有制備方法 成本效率高的附加優(yōu)點(diǎn)。
[0006] 發(fā)明綜述
[0007] 本發(fā)明有利地提供一種藥物組合物，包含芯，所述芯包含布洛芬鈉，基于所述組合 物，具有較低的鈉量。本發(fā)明提供片劑或膠囊形片劑形式的藥物組合物，還包含至少一層包 衣，其中通過(guò)服用兩顆所述芯的人獲得的布洛芬的Tmax是約40分鐘或更小。本發(fā)明提供藥 物組合物，其中所述芯還包含至少一種粘合劑。本發(fā)明提供藥物組合物，其中所述芯的布洛 芬鈉是以二水合物的形式存在的，其中基于所述藥物組合物的芯重量，二水合布洛芬鈉是 以50-90%重量的量存在的。本發(fā)明提供藥物組合物，為包衣片劑或包衣膠囊形片劑的形 式，在25°C下，在40mL的無(wú)二氧化碳的水中所述藥學(xué)可接受的組合物的水溶液的pH范圍 是6. 0-8. 0。本發(fā)明也提供藥物組合物，還包含基于所述藥物組合物的芯重量為0. 1-20% 重量的一種或多種其他賦形劑，其中基于所述藥物組合物的芯重量，所述一種或多種藥學(xué) 可接受的粘合劑和其他賦形劑是以10-50%重量的量存在的。本發(fā)明提供藥物組合物，其 硬度大于30N，并且其中基于所述藥物組合物的芯重量，所述一種或多種藥學(xué)可接受的包衣 是以0. 1-10%重量的量存在的。本發(fā)明提供藥物組合物，患者的最大每日鈉量小于HOmg/ 天，包括約134mg/天或更小，并且在需要布洛芬鈉治療的患者的六次給藥中每日有用的鈉 量為22. 3mg/劑量單元。本發(fā)明提供一種制備包含布洛芬鈉芯的藥物組合物的方法，所述 組合物具有較低的小于HOmg/天的每日鈉量，其中通過(guò)服用兩顆所述芯的人獲得的布洛 芬的T max是約40分鐘或更小，還包括將所述藥物組合物壓入到硬度大于30N的芯中的步 驟。藥學(xué)可接受的組合物和制備布洛芬鈉芯和相應(yīng)的包衣片劑和膠囊形片劑的方法得到了 很高的布洛芬鈉芯強(qiáng)度和硬度，與市售的布洛芬鈉制劑相比，具有較低的鈉量，此外提供具 有優(yōu)良的溶解性質(zhì)和生物活性的布洛芬鈉片劑。本發(fā)明還提供一種制備布洛芬鈉組合物的 方法。所述方法包括將布洛芬鈉與適當(dāng)?shù)馁x形劑組合。此外，提供制備片劑和膠囊形片劑 的方法，經(jīng)優(yōu)化的所述方法可以最有效地大批量地制備片劑和膠囊形片劑。
[0008] 所附的詳述、實(shí)施例和附圖進(jìn)一步詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)。
[0009] 附圖簡(jiǎn)述
[0010] 表1顯示了布洛芬鈉片劑藥品的代表性組合物和所述制劑中賦形劑的功能。
[0011] 表2顯示了包含乳糖的布洛芬鈉片劑藥品的代表性組合物和所述制劑中賦形劑 的功能。
[0012] 圖1顯示了制造256. 25mg布洛芬鈉片劑的代表性流程圖。
[0013] 表3概述了用于制造256. 25mg包衣片劑的代表性布洛芬鈉制劑。
[0014] 表4概述了用于制造256. 27mg包衣片劑的包含乳糖的代表性布洛芬鈉制劑。
[0015] 表5概述了用于制造包衣布洛芬鈉片劑和膠囊形片劑的包衣系統(tǒng)。
[0016] 表6概述了用于制備布洛芬鈉芯的滾壓參數(shù)。
[0017] 表7概述了布洛芬鈉片劑壓片數(shù)據(jù)。
[0018] 表8概述了布洛芬鈉膠囊形片劑（caplet)壓片數(shù)據(jù)。
[0019] 表9概述了布洛芬鈉包衣片劑的硬度數(shù)據(jù)。
[0020] 表10概述了布洛芬鈉包衣片劑的硬度數(shù)據(jù)。
[0021] 表11概述了過(guò)程中布洛芬鈉片劑的統(tǒng)計(jì)。
[0022] 表12概述了過(guò)程中布洛芬鈉片劑的硬度數(shù)據(jù)。
[0023] 表13概述了過(guò)程中布洛芬鈉膠囊形片劑的硬度數(shù)據(jù)。
[0024] 表14概述了包含乳糖的布洛芬鈉批次的大塊脆碎性數(shù)據(jù)。
[0025] 表15 (a)，3 (b)和3 (c)顯示了布洛芬鈉片劑的代表性組合物。這些數(shù)據(jù)用于實(shí)施 例4所述的生物研宄。
[0026] 表16概述了布洛芬鈉的醫(yī)學(xué)研宄數(shù)據(jù)。
[0027] 表17概述了 IBU藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
[0028] 圖2 :顯示了實(shí)施例4的生物研宄中隨時(shí)間的布洛芬平均血漿濃度測(cè)定值。原型 I-III分別對(duì)應(yīng)實(shí)施例10的制劑I-III (表15 (a)-15 (C))。
[0029] 圖3顯示了實(shí)施例4的生物研宄中隨時(shí)間的布洛芬平均血漿濃度測(cè)定值（半對(duì)數(shù) 標(biāo)度）。原型I-III分別對(duì)應(yīng)實(shí)施例10的制劑Ι-m (表15 (a)-15 (C))。
[0030] 圖4顯示了實(shí)施例4的生物研宄中在前2小時(shí)中布洛芬平均血漿濃度測(cè)定值。原 型Ι-ΠΙ分別對(duì)應(yīng)實(shí)施例10的制劑I-III (表15 (a)-15 (c))。
[0031] 圖5概述了大量布洛芬鈉組合物在25 °C /60 %相對(duì)濕度（RH)下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
[0032] 圖6概述了大量布洛芬鈉組合物在25°C /60 %相對(duì)濕度（RH)和25°C /60 %相對(duì) 濕度（RH)S下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
[0033] 圖7概述了大量布洛芬鈉組合物在30°C /65 %相對(duì)濕度（RH)和30°C /60 %相對(duì) 濕度（RH)S下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
[0034] 圖8概述了布洛芬鈉組合物在30°C /65 %相對(duì)濕度（RH)和30°C /65 %相對(duì)濕度 (RH)S下的溶解性數(shù)據(jù)。
[0035] 圖9概述了大量布洛芬鈉組合物在40°C /75 %相對(duì)濕度（RH)和30°C /60 %相對(duì) 濕度（RH)U下的溶解性數(shù)據(jù)。
[0036] 圖10概述了大量布洛芬鈉組合物在40 °C /75 %相對(duì)濕度（RH)和40 °C /75 %相對(duì) 濕度（RH)S下的溶解性數(shù)據(jù)。
[0037] 圖11概述了大量布洛芬鈉組合物在25°C /60%相對(duì)濕度（RH)U下的溶解性數(shù)據(jù)。
[0038] 圖12概述了大量布洛芬鈉組合物在25 °C /60 %相對(duì)濕度（RH)和25 °C /60 %相對(duì) 濕度（RH)S下的溶解性數(shù)據(jù)。
[0039] 圖13概述了大量布洛芬鈉組合物在30 °C /65 %相對(duì)濕度（RH)和30 °C /60 %相對(duì) 濕度（RH)U下的溶解性數(shù)據(jù)。
[0040] 圖14概述了大量布洛芬鈉組合物在30 °C /65 %相對(duì)濕度（RH)和30 °C /65 %相對(duì) 濕度（RH)S下的溶解性數(shù)據(jù)。
[0041] 圖15概述了大量布洛芬鈉組合物在40 °C /75 %相對(duì)濕度（RH)和30 °C /60 %相對(duì) 濕度（RH)U下的溶解性數(shù)據(jù)。
[0042] 圖16概述了概述了大量布洛芬鈉組合物在40 °C /75 %相對(duì)濕度（RH)和 40 °C /75 %相對(duì)濕度（RH)S下的溶解性數(shù)據(jù)。
[0043] 詳述
[0044] 本發(fā)明提供布洛芬鈉