一種右旋蘭索拉唑雙相緩釋膠囊制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種右旋蘭索拉唑雙相緩釋膠囊制劑 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 右旋蘭索拉唑（dexlansoprazole)分子式為C16H14F3N302S，化學(xué)名稱為： (+)-2-【（R)-【3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2吡啶基】甲基】-1H-苯并咪唑。
[0003] 右旋蘭索拉唑易溶于甲醇，不溶于水，可溶于乙醇等其他有機(jī)溶劑，其在濕熱條件 下很不穩(wěn)定，遇酸極易反應(yīng)變色。
[0004] 質(zhì)子泵（protonpump)是一種氫離子ATP酶（H+-K+-ATPase)，其可將胃壁細(xì)胞 內(nèi)的H+泵出至胃腔，同時(shí)將細(xì)胞外的K+泵入胃壁細(xì)胞內(nèi)。因此，質(zhì)子泵是各種原因所致胃 壁細(xì)胞泌酸異常的共同和最終的環(huán)節(jié)。質(zhì)子泵抑制劑（protonpumpinhibitors，PPIs) 阻斷了質(zhì)子泵，其可消除一切因素所引起的酸分泌，用于治療酸相關(guān)疾病，是近十幾年來臨 床應(yīng)用廣泛、療效較好的藥物。消化性潰瘍是一種常見病和多發(fā)病，質(zhì)子泵抑制劑是目前 治療消化性潰瘍病抑制胃酸分泌最為有效的藥物，質(zhì)子泵抑制劑的前景以及能否在國內(nèi)立 項(xiàng)是人們關(guān)注的熱點(diǎn)。本文調(diào)研了五種常用質(zhì)子泵抑制劑在國內(nèi)外的上市情況，檢索這些 質(zhì)子泵抑制劑在中國的專利狀態(tài)并進(jìn)行分析。結(jié)果表明，奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉 唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑（含右旋蘭索拉唑）前景良好（五種常用質(zhì)子泵抑制劑前景及國 內(nèi)立項(xiàng)分析，胡亞芳，邵秀芬，齊魯藥事.中圖分類號(hào)：R407. 77.文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A.文章編 號(hào)：1672-7738(2011)06-0353-02)。
[0005] 蘭索拉挫（Lansoprazole)由日本武田制藥公司研發(fā)成功，是世界上第二個(gè)質(zhì)子 泵抑制劑，1992年在法國投放市場(chǎng)。美國FDA于1995年5月批準(zhǔn)蘭索拉唑上市，于2009年 批準(zhǔn)武田制藥公司的右旋蘭索拉挫（Dexlansoprazole)上市。所批準(zhǔn)的右旋蘭索拉挫是蘭 索拉唑（R-和S-對(duì)映體的外消旋混合物）的R-對(duì)映異構(gòu)體，其制劑是分兩次釋藥的雙重 控釋（dualdelayedrelease，DDR)制劑。本品含有2種類型的腸溶顆粒，在血-時(shí)曲線圖 上形成2個(gè)獨(dú)特的峰值：口服后1~2小時(shí)出現(xiàn)第1個(gè)峰值，4~5小時(shí)出現(xiàn)第2個(gè)峰值。 右旋蘭索拉唑獲批是基于在20多個(gè)國家對(duì)約6, 000例糜爛性和非糜爛性GERD(胃食道逆 流性疾病）患者臨床評(píng)價(jià)的全球性研宄結(jié)果。右旋蘭索拉唑控釋膠囊與蘭索拉唑進(jìn)行了2 項(xiàng)相同設(shè)計(jì)的8周隨機(jī)雙盲對(duì)照治療糜爛性食管炎的試驗(yàn)。8周時(shí)，右旋蘭索拉唑（60mg) 較蘭索拉唑獲得較高的治愈率（在第一項(xiàng)研宄中分別為87 %和85%，在第二項(xiàng)研宄中分別 為85%和79% )，且患者耐受性好。
[0006] 經(jīng)檢索，目前，國內(nèi)暫無相關(guān)右旋蘭索拉唑緩釋膠囊制劑的上市。
[0007] CN201210107787. 2公開了一種右旋蘭索拉唑腸溶膠囊劑的制備方法。該方法是采 用常規(guī)的流化床底噴技術(shù)，首先采用底噴混懸液上藥，依次包隔離、不同腸溶層，最后按照 一定比例混合灌裝。該專利采用一般的腸溶微丸工藝，其存在一定弊端：1.右旋蘭索拉唑 在水中微溶，在乙醇中可溶，將它配成溶液很容易形成稠狀膠體，工藝可行性低。2.右旋蘭 索拉唑本身不穩(wěn)定，對(duì)濕熱都很敏感，如果采用流化床底噴工藝，主藥需要配制在水溶液中 攪拌經(jīng)流化床上入糖丸上，工藝周期較長，其在水溶液中長時(shí)間攪拌狀態(tài)穩(wěn)定性低。
[0008] 右旋蘭索拉唑本身遇酸不穩(wěn)定，如果制成普通制劑在胃中釋放容易被酸破壞。而 一般腸溶包衣層一般顯酸性，所以在包功能衣前需要包一層隔離層，而制成普通腸溶片在 胃腸道中釋放速度不穩(wěn)定，生物利用度低。
[0009] 因此，需要開發(fā)一種右旋蘭索拉唑腸溶雙相緩釋膠囊制劑的新的制備方法，以克 服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的一個(gè)目的為提供一種右旋蘭索拉唑雙相緩釋腸溶膠囊制劑的制備方法， 其包括如下步驟：
[0011] (1)配制離心造粒用的上藥混合粉末和粘合劑溶液：
[0012] 將0.3重量份的右旋蘭索拉唑與0.1-1重量份的稀釋劑混合后在球磨機(jī)上球磨， 然后過200目篩，得主藥混合粉末；將所述主藥混合粉末與0. 05-0. 5重量份的崩解劑和 0. 1-0. 8重量份的穩(wěn)定劑混合得上藥混合粉末；
[0013] 優(yōu)選地，在球磨機(jī)上以20-40轉(zhuǎn)/分鐘速度球磨3-5小時(shí)；
[0014] 將0. 05-0. 5重量份的粘合劑用水或50% -95%乙醇配成2wt% -5wt%的粘合劑 溶液；
[0015] (2)空白丸芯上藥：
[0016] 使用離心造粒機(jī)，一邊吸入所述上藥混合粉末一邊側(cè)噴所述粘合劑溶液對(duì)0.2-2 重量份的空白丸芯進(jìn)行上藥，后干燥過篩，使所述空白丸芯增重約50 % -400 %，得上藥丸 芯；
[0017] 優(yōu)選地，進(jìn)粉速度與進(jìn)粘合劑溶液速度的比值為3:1-1:1，更優(yōu)選2:1 ;
[0018] (3)包隔離層：
[0019] 將0. 1-1重量份的粘合劑、0. 05-0. 5重量份的抗粘劑和0-0. 5重量份的遮光劑用 水或者50%-80%乙醇配成隔離層溶液，采用流化床底噴法對(duì)步驟（2)獲得的上藥丸芯包 覆隔離層，后干燥過篩，使所述上藥丸芯增重10% -20%，得包隔離層丸芯；
[0020] (4)包腸溶衣：
[0021] 將0. 2-2重量份的腸溶衣功能材料、0-0. 5重量份的抗粘劑、0-0. 3重量份的增塑 劑和0-0. 5重量份的遮光劑用水或者50% -95%乙醇配成腸溶衣溶液，用流化床底噴法對(duì) 所述包隔離層丸芯再進(jìn)行包衣，使所述包隔離層丸芯增重20% -30%，得微丸1;
[0022] 將0. 2-2重量份的腸溶衣功能材料、0-0. 5重量份的抗粘劑、0-0. 3重量份的增塑 劑和0-0. 5重量份的遮光劑用水或50% -95%的乙醇配成腸溶衣溶液，用流化床底噴對(duì)所 述包隔離層丸芯再進(jìn)行包衣，使所述包隔離層丸芯增重20% -50%，得微丸2;
[0023] 其中，微丸1與微丸2所用的腸溶衣功能材料不同；
[0024] (5)灌裝：
[0025]將微丸1和微丸2按1:1-1:4的重量比例混合均勻，灌裝膠囊。
[0026] 優(yōu)選地，
[0027] (1)所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷 酮等中的一種或多種；其中，優(yōu)選羥丙纖維素、羥丙甲纖維素；
[0028] (2)所述稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、山梨醇、鹿糖等中的一 種或多種；其中，優(yōu)選淀粉、蔗糖、微晶纖維素；
[0029] (3)所述穩(wěn)定劑選自碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉和磷酸氫鈉等中的一種 或多種；
[0030] (4)所述遮光劑為二氧化鈦；
[0031] (5)所述抗粘劑為選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或多種；
[0032] (6)所述的增塑劑選自多元醇酯類，如甘油三醋酸酯；檸檬酸酯類，如檸檬酸三乙 酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯；聚乙二醇類，如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、 聚乙二醇-8000;和丙二醇，其中，優(yōu)選檸檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇-4000、聚乙二 醇-6000;
[0033] (7)所述的腸溶衣功能材料包括：丙烯酸樹脂（如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯 的共聚物）、纖維素及其衍生物（如，羥丙甲纖維素肽酸酯、苯三甲酸羥丙基甲基纖維素）。 丙烯酸類共聚物，如上述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物優(yōu)選甲基丙烯酸共聚物A型 (甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯單體重量比為1:1)、甲基丙烯酸共聚物B型（甲基丙烯酸 和甲基丙烯酸甲酯單體重量比為1:2)、甲基丙烯酸共聚物C型（甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯 單體重量份為1:1)中的一種或者多種；其中以甲基丙烯酸共聚物A型作為主要組分的商品 為贏創(chuàng)德固賽投資公司的尤特奇L100系列等；以甲基丙烯酸共聚物B型作為主要組分的商 品為贏創(chuàng)德固賽投資公司的尤特奇S100系列等；以甲基丙烯酸共聚物C型作為主要組分的 商品為上?？房档难趴艘思摆A創(chuàng)德固賽投資公司的L100-55及L30D-55系列等。
[0034] 更優(yōu)選地，所述微丸1的腸溶衣功能材料為選自甲基丙烯酸共聚物A型（甲基丙 烯酸和甲基丙烯酸甲酯單體重量比為1:1)、甲基丙烯酸共聚物C型（甲基丙烯酸和丙烯酸 乙酯單體重量份為1:1) 一種或者多種；微丸2腸溶衣功能材料為甲基丙烯酸共聚物A型 (甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯單體重量比為1:1)、甲基丙烯酸共聚物B型（甲基丙烯酸 和甲基丙烯酸甲酯單體重量比為1:2)的一種或多種。
[0035] 其中以甲基丙烯酸共聚物A型作為主要組分的商品為贏創(chuàng)德固賽投資公司的尤 特奇L100系列及上?？房档臍W巴代等；以甲基丙烯酸共聚物B型作為主要組分的商品為 贏創(chuàng)德固賽投資公司的尤特奇S100系列等；以甲基丙烯酸共聚物C型作為主要組分的商品 為上?？房档难趴艘思摆A創(chuàng)德固賽投資公司的L100-55及L30D-55系列等。
[0036] (9)所述的崩解劑選自干淀粉、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀 粉鈉、交聯(lián)聚維酮等中的一種或多種；其中，優(yōu)選低取代羥丙纖維素；
[0037] (10)所述空白丸芯由選自蔗糖、淀粉和微晶纖維素等中的一種或多種組成。
[0038] 上述各步驟中所用的溶劑為純化水或者濃度為50%至95%的乙醇溶液。
[0039] 本發(fā)明的另一目的是提供一種右旋蘭索拉唑雙相緩釋腸溶膠囊制劑，其優(yōu)選采用 上述制備方法制備，其包含微丸1和微丸2,微丸1和微丸2的重量比為1:1-1:4,微丸1和 微丸2各自由內(nèi)至外由空白丸芯、上藥層、隔離層及腸溶衣構(gòu)成，其中，
[0040] 所述微丸1由以下成分組成：