對(duì)上藥丸芯包覆隔離層，干燥過(guò) 篩，得包隔離層丸芯，包衣增重約10% ;
[0135] 6、按配方6分別配制用于微丸1和微丸2的腸溶衣溶液，用流化床底噴法分別對(duì) 包隔離層丸芯再進(jìn)行包衣，微丸1的腸溶衣增重約30%，微丸2的腸溶衣增重約30% );
[0136] 7、將所得微丸1和微丸2置30°C鼓風(fēng)干燥箱愈合6小時(shí)；
[0137]8、過(guò)篩，按微丸1和微丸2的重量比為1:3的比例灌裝膠囊。
[0138]球磨方式對(duì)釋放曲線的影響
[0139]由于球磨方式的多樣性，可以將主藥單獨(dú)球磨，也可將其與各輔料分別球磨。所以 本申請(qǐng)還以實(shí)施例6的配方6做了球磨對(duì)比實(shí)驗(yàn)。其中，球磨機(jī)為WL21型球磨機(jī)（重慶化 工機(jī)械廠）；考慮原料穩(wěn)定性將參數(shù)設(shè)置為裝球量1. 5KG，轉(zhuǎn)速30轉(zhuǎn)/分鐘，球磨時(shí)間5小 時(shí)。
[0140] (1)方案1:將配方中右旋蘭索拉唑以上述參數(shù)單獨(dú)球磨，依次加入其他輔料上藥 包衣，其他按照實(shí)施例6進(jìn)行制備，測(cè)定其釋放度，繪制釋放曲線。
[0141] (2)方案2 :將配方中右旋蘭索拉唑與蔗糖混合共同球磨，依次加入其他輔料上藥 包衣，其他按照實(shí)施例6進(jìn)行制備，測(cè)定其釋放度，繪制釋放曲線。
[0142] (3)方案3:將配方中右旋蘭索拉唑與淀粉共同球磨，依次加入其他輔料上藥包 衣，其他按照實(shí)施例6進(jìn)行制備，測(cè)定其釋放度，繪制釋放曲線。
[0143] (4)方案4 :將配方中右旋蘭索拉唑與低取代羥丙基纖維素共同球磨，依次加入其 他輔料上藥包衣，其他按照實(shí)施例6進(jìn)行制備，測(cè)定其釋放度，繪制釋放曲線。
[0144] (5)方案5:將配方中右旋蘭索拉唑與碳酸鎂共同球磨，依次加入其他輔料上藥包 衣，其他按照實(shí)施例6進(jìn)行制備，測(cè)定其釋放度，繪制釋放曲線。
[0145] (6)方案6:將配方中右旋蘭索拉唑與蔗糖、淀粉、低取代羥丙基纖維素與碳酸鎂 共同混合球磨，依次加入其他輔料上藥包衣，其他按照實(shí)施例6進(jìn)行制備，測(cè)定其釋放度， 繪制釋放曲線。
[0146] 結(jié)果見(jiàn)附圖1。由圖1可知方案2和方案6對(duì)釋放影響最為明顯有利，其它研 磨法對(duì)釋放的影響相對(duì)較小。蔗糖為親水性水溶性高分子，右旋蘭索拉唑不溶于水，將藥 物與親水性輔料研磨時(shí)體系混亂度增大，熵值增大，由熱力學(xué)第二定律AG=AH_T*AS 可知此時(shí)表面吉布斯自由能減少，因此物料的粒徑可進(jìn)一步減小，藥物的結(jié)晶尺寸越小， 則它與溶出介質(zhì)或體液的接觸面積越大，藥物的溶出或吸收也就越快，同時(shí)親水性蔗糖 提高了藥物的潤(rùn)濕性，有利于藥物分子的分散和溶出（共研法提高蘭索拉唑溶出度：毛 利娟，王永祿，李學(xué)明，朱衛(wèi)，陳衛(wèi).中圖分類(lèi)號(hào)：R975+. 2,文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A.文章編號(hào)： 1001-8255(2011)08-0595-05)。而將全部輔料研磨會(huì)增加工藝生產(chǎn)繁瑣性且效果也不明 顯，因此最終工藝選用方案2右旋蘭索拉唑與蔗糖共研法來(lái)提高右旋蘭索拉唑的釋放度。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種右旋蘭索拉唑雙相緩釋腸溶膠囊制劑的制備方法，其包括如下步驟： (1) 配制離心造粒用的上藥混合粉末和粘合劑溶液： 將0. 3重量份的右旋蘭索拉挫與0. 1-1重量份的稀釋劑混合后在球磨機(jī)上球磨，然 后過(guò)200目篩，得主藥混合粉末；將所述主藥混合粉末與0. 05-0. 5重量份的崩解劑和 0. 1-0. 8重量份的穩(wěn)定劑混合得上藥混合粉末； 將0. 05-0. 5重量份的粘合劑用水或50% -95%乙醇配成2wt% -5wt%的粘合劑溶液； (2) 空白丸芯上藥： 使用離心造粒機(jī)，一邊吸入所述上藥混合粉末一邊側(cè)噴所述粘合劑溶液對(duì)〇. 2-2重量 份的空白丸芯進(jìn)行上藥，而后干燥過(guò)篩，得上藥丸芯； (3) 包隔離層： 將0. 1-1重量份的粘合劑、0. 05-0. 5重量份的抗粘劑和0-0. 5重量份的遮光劑用水或 者50%-80%乙醇配成隔離層溶液，采用流化床底噴法對(duì)步驟（2)獲得的上藥丸芯包覆隔 離層，而后干燥過(guò)篩，得包隔離層丸芯； (4) 包腸溶衣： 將0. 2-2重量份的腸溶衣功能材料、0. 05-0. 5重量份的抗粘劑、0. 03-0. 3重量份的增 塑劑、0-0. 5重量份的遮光劑用水或者50% -95%乙醇配成腸溶衣溶液，用流化床底噴法對(duì) 所述包隔離層丸芯再進(jìn)行包衣，得微丸1 ; 將0. 2-2重量份的腸溶衣功能材料、0. 05-0. 5重量份的抗粘劑、0. 03-0. 3重量份的增 塑劑、和0-0. 5重量份的遮光劑用水或50% -95%的乙醇配成腸溶衣溶液，用流化床底噴對(duì) 所述包隔離層丸芯再進(jìn)行包衣，得微丸2 ; 其中，微丸1與微丸2所用的腸溶衣功能材料不同； (5) 灌裝： 將微丸1和微丸2按1:1-1:4的重量比例混合均勾，灌裝膠囊。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中， 在（1)配制離心造粒用的上藥混合粉末和粘合劑溶液中，在球磨機(jī)上以20-40轉(zhuǎn)/分 鐘速度球磨3-5小時(shí)； 在（2)空白丸芯上藥中，進(jìn)粉速度與進(jìn)粘合劑溶液速度的比值為3:1-1:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中， 所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮中的一 種或多種； 所述稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一種或多種； 所述穩(wěn)定劑選自碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉和磷酸氫鈉中的一種或多種； 所述遮光劑為二氧化鈦； 所述抗粘劑為選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或多種； 所述的增塑劑選自多元醇酯類(lèi)，如甘油三醋酸酯；檸檬酸酯類(lèi)，如檸檬酸三乙酯、乙 酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯；聚乙二醇類(lèi)，如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二 醇-8000 ;丙二醇； 所述腸溶衣功能材料為：丙烯酸樹(shù)脂、纖維素及其衍生物； 所述的崩解劑選自干淀粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、 交聯(lián)聚維酮中的一種或多種； 所述空白丸芯由蔗糖、淀粉或微晶纖維素一種或多種組成。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中， 對(duì)于腸溶衣功能材料，所述丙烯酸樹(shù)脂為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中， 所述丙烯酸樹(shù)脂為：其中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯單體重量比為1:1的甲基丙烯 酸共聚物A型、其中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯單體重量比為1:2的甲基丙烯酸共聚物B 型、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯單體重量份為1:1的甲基丙烯酸共聚物C型中的一種或者多 種。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中， 所述粘合劑為羥丙基纖維素或羥丙甲纖維素； 所述稀釋劑為淀粉、蔗糖、微晶纖維素或乳糖； 所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯、丙二醇或聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000 ; 所述微丸1的腸溶衣功能材料為選自甲基丙烯酸共聚物B型和甲基丙烯酸共聚物C型 中的一種或者多種；所述微丸2的腸溶衣功能材料為甲基丙烯酸共聚物A型和甲基丙烯酸 共聚物B型中的一種或多種； 所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的制備方法制備的右旋蘭索拉唑雙相緩釋腸溶膠 囊制劑。8. -種右旋蘭索拉唑雙相緩釋腸溶膠囊制劑，其包含微丸1和微丸2,微丸1和微丸2 的重量比為1:1-1:4,微丸1和微丸2各自由內(nèi)至外由空白丸芯、上藥層、隔離層及腸溶衣構(gòu) 成，其中， 微丸1由以下成分組成： (1) 0. 2-2重量份的空白丸芯； (2) 上藥層，其組成成分為： 右旋蘭索拉唑0.3重量份 粘合劑 0.05-0.5重量份 崩解劑 0.05-0.5重量份 稀釋劑 0.1-1重量份 穩(wěn)定劑 0.1-0.8重量份 (3) 隔離層，其組成成分為： 粘合劑〇. 1-1重量份 抗粘劑〇. 05-0. 5重量份 遮光劑〇_〇. 5重量份 (4) 腸溶衣，其組成成分為： 腸溶衣功能材料 0.2-2重量份 抗粘劑 0.05-0.5重量份 增塑劑 0.03-0.3重量份 遮光劑 0-0.5重量份 微丸2由以下成分組成： (1) 0. 2-2重量份的空白丸芯； (2) 上藥層，其組成成分為： 右旋蘭索拉唑0.3重量份 粘合劑 0.05-0.5重量份 崩解劑 0.05-0.5重量份 稀釋劑 0.1-1重量份 穩(wěn)定劑 0.1-0.8重量份 (3) 隔離層，其組成成分為： 粘合劑〇. 1-1重量份 抗粘劑〇. 05-0. 5重量份 遮光劑〇-〇. 5重量份 (4) 腸溶衣，其組成成分為： 腸溶衣功能材料 0.2-2重量份 抗粘劑 0.05-0.5重量份 增塑劑 0.03-0.3重量份 遮光劑 0-0.5重量份。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中， 所述粘合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮中的一 種或多種； 所述稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一種或多種； 所述穩(wěn)定劑選自碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉和磷酸氫鈉中的一種或多種； 所述遮光劑為二氧化鈦； 所述抗粘劑為選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或多種； 所述的增塑劑選自多元醇酯類(lèi)，如甘油三醋酸酯；檸檬酸酯類(lèi)，如檸檬酸三乙酯、乙 酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯；聚乙二醇類(lèi)，如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二 醇-8000 ;丙二醇； 所述腸溶衣功能材料為：丙烯酸樹(shù)脂、纖維素及其衍生物； 所述的崩解劑選自干淀粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、 交聯(lián)聚維酮中的一種或多種；
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種右旋蘭索拉唑雙相緩釋膠囊制劑及其制備方法。所述方法采用球磨工藝和離心造粒機(jī)上藥，所得右旋蘭索拉唑雙相緩釋膠囊制劑具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和釋放度。
【IPC分類(lèi)】A61K31/4439, A61K9/52, A61P1/04
【公開(kāi)號(hào)】CN104940168
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510394991
【發(fā)明人】吳宗好, 周小興, 孫立云, 何勇, 陳玉潔, 李春妮
【申請(qǐng)人】合肥華方醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月30日
【申請(qǐng)日】2015年7月6日