患者是否符合一種或多種指標,和/或檢測抑制體重增加結(jié)果,促進體重減 輕和/或改進或改善一種或多種所適用的指標。
[0032] 公開的非帕金森病的指標包括患者(a)不患有,或未診斷患有帕金森氏病或癥 狀,或其它先前使用恩他卡朋的指標,或不患有,或未被診斷為任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾 病;(b)年齡小于50,40或30歲;(c)體重過重(如BMI為25-30)或肥胖(如BMI大于30); (d) 患有或被診斷患有糖尿病、高血糖癥、糖尿病性腎病、高血脂、冠狀動脈心臟病、動脈粥 樣硬化、高血壓、心血管或腦血管疾病,或肝、腎或甲狀腺疾病等肥胖相關(guān)或代謝類疾?。换?(e) 具有與肥胖或病理或醫(yī)學上不希望的體重增加相關(guān)的基因型,如SNPrs7202116(G), rsl421085 (C),或rs9939609 (A),或連鎖不平衡相關(guān)的替代或代理SNP的基因型(相對于該 相關(guān)表型;見下面的參考文獻)和具有的r2值大于0. 5的基因型;和/或(f)致病性表達或 過表達FT0或Fto(如包括和表達多拷貝fto基因)。基因型參考文獻Rers7202116G,see e.g.Yangetal. ,FTOgenotypeisassociatedwithphenotypicvariabilityofbody massindex,Nature,Sep16, 2012,doi:10. 1038/naturell401 [epub];rers9939609A,see e.g.FreathyRM,etal(2008) ?''CommonvariationintheFTOgenealters diabetes-relatedmetabolictraitstotheextentexpected,givenitseffecton BMI〃.Diabetes57 (5): 1419 - 26.doi: 10. 2337/db07-1466.PMC3073395.PMID18346983; rersl421085C,seee.g.DinaC,etal.,(2007)?''VariationinFTOcontributesto childhoodobesityandsevereadultobesity".NatureGenetics39 (6):724 - 6. doi:10.1038/ng2048.PMID17496;andformulti-copyftogenemouse,seee.g.Church etal. ,OverexpressionofFtoleadstoincreasedfoodintakeandresultsin obesity,NatureGenetics,publishedonline14Nov2010,doi:10. 1038/ng. 713.
[0033] 在具體的實施方案中,病人不患有病理性L-D0PA(L-多巴胺)缺乏,不需要L-多 巴胺治療,和/或不需要L-D0PA(leV〇poda)或多巴胺能藥物,和/或給予恩他卡朋時不需 要與L-D0PA或多巴胺能藥物聯(lián)合使用。
[0034] 在具體的實施方案中,該方法還包括給予需要治療的患者有效劑量的一種或多種 的用來抑制體重增加、促進體重減輕、降低血清低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽 固醇、和/或甘油三酯,或治療動脈粥樣硬化的其它不同藥物,特別是恩他卡朋和這些其他 的藥物的共同包裝、共同制劑或共同用藥。
[0035] 在另一個方面,本發(fā)明提供了恩他卡朋與其他的一種或多種不同藥物共同包裝或 共同制劑的藥物組合物,所述的一種或多種藥物用于抑制體重增加、促進體重減輕、降低血 清低密度脂蛋白、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、或甘油三酯,或治療動脈粥樣硬化的,尤 其是和其它不同的抑制體重增加的藥物。例如,恩他卡朋和其它抑制體重增加的藥物可以 共同制劑,特別是使用單位劑量的形式,或每一個單位劑量在一個合包中包裝在一起,以便 于連續(xù)使用,如氣泡包裝,包括單位劑量的板片。表二為共同制劑或共同包裝實施例。
[0036] 表二,共同制劑或共同包裝實施例
[0037] 1、恩他卡朋/奧利司他以1000mg/120mg或2000mg/120mg共同制成片劑
[0038] 2、恩他卡朋/西布曲明以1000mg/10mg或2000mg/10mg共同制成片劑
[0039] 3、恩他卡朋/氯卡色林以1000mg/10mg或2000mg/10mg共同制成片劑
[0040] 4、恩他卡朋/利莫那班以1000mg/20mg或2000mg/20mg共同制成片劑
[0041] 5、恩他卡朋/二甲雙胍以1000mg/500mg或2000mg/500mg共同制成片劑
[0042] 6、恩他卡朋/艾塞那肽以lOOOrng或2000mg藥片/250mcg/mL溶液(Byetta)共同 包裝
[0043] 7、恩他卡朋/艾塞那肽以lOOOrng或2000mg藥片/懸浮粉末ER2mg(Bydureon) 共同包裝
[0044] 8、恩他卡朋/普蘭林肽以lOOOrng或2000mg每片/600mcg/mL溶液(醋酸鹽形式) 共同包裝
[0045] 9、恩他卡朋/芬特明以1000mg/10mg或2000mg/10mg共同制成片劑
[0046] 10、恩他卡朋/阿托伐他?。⑵胀祝┮?000mg/10mg共同制成片劑
[0047] 11、恩他卡朋/氟伐他汀(來適可)以1000mg/80mg共同制成片劑
[0048] 12、恩他卡朋/洛伐他汀(美降脂)以1000mg/10mg共同制成片劑
[0049] 13、恩他卡朋/普伐他?。ㄆ绽蹋┮?000mg/10mg共同制成片劑
[0050] 14、恩他卡朋/瑞舒伐他?。啥ǎ┮?000mg/5mg共同制成片劑
[0051] 15、恩他卡朋/辛伐他汀(舒降之)以1000mg/10mg共同制成片劑
[0052] 16、恩他卡朋/考來烯胺(貴舒醇)以1000mg/5000mg共同包裝,粉劑
[0053] 17、恩他卡朋/考來維侖(Welchol)以1000mg/625mg共同制成片劑
[0054] 18、恩他卡朋/考來替泊(Colestid)以lOOOmg/lOOOmg共同制成片劑
[0055] 19、恩他卡朋/依澤替米貝(Zetia)以1000mg/10mg共同制成片劑
[0056] 20、恩他卡朋/依澤替米貝-辛伐他?。╒ytorin)以1000mg/10mg/10mg共同制成 片劑
[0057] 21、恩他卡朋/非諾貝特(Lofibra,諾貝特)以1000mg/54mg共同制成片劑
[0058] 22、恩他卡朋/吉非羅齊(Lopid)以1000mg/600mg共同制成片劑
[0059] 23、恩他卡朋/煙酸(NIASPAN)以1000mg/500mg共同制成片劑
[0060] 24、恩他卡朋/?_3脂肪酸(Lovaza)以1000mg/4mg共同制成片劑
[0061] 與單獨給藥相比,通過靶向不同通路,共同服用藥物可以起到互相補充或協(xié)同作 用以增加效價。從而與單獨使用時相比,允許使用降低劑量或另外的非優(yōu)化劑量或亞治療 劑量來達到治療效果,例如表2中所示藥物劑量的50% /50%和25% /25%的共同制劑和 共同包裝。
[0062] 術(shù)語"制藥學上可接受的鹽"是指包括活性化合物與相對無毒副作用的酸或堿制 備的鹽的形式,這些酸或堿的選擇取決于本文所述化合物上特定的取代基。當本發(fā)明化合 物含有相對酸性的官能團,堿式加成鹽的獲得,可以在不加溶劑狀態(tài)或在合適的惰性溶劑 中,通過這類化合物的中性形式和足量的期望的堿結(jié)合得到。制藥學上可接受的堿形成鹽 的實例,包括鈉鹽,鉀鹽,鈣鹽,銨鹽,有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發(fā)明化合物含有相對 堿性的官能團,酸式加成鹽的獲得,可以在不加溶劑狀態(tài)或在合適的惰性溶劑中,通過這類 化合物的中性形式和足量的期望的酸結(jié)合得到。制藥學上可接受的酸形成鹽的實例,包括 那些衍生自無機酸的鹽,如鹽酸,氫溴酸,硝酸,碳酸,碳氫酸,磷酸,磷酸一氫酸,磷酸二氫 酸,硫酸,硫酸一氫酸,氫碘酸或亞磷酸等,以及衍生自相對無毒副作用的有機酸的鹽,如乙 酸,丙酸,異丁酸,草酸,馬來酸,丙二酸,苯甲酸,琥珀酸,辛二酸,富馬酸,苦杏仁酸,鄰苯二 甲酸,苯磺酸,對甲苯磺酸,檸檬酸,酒石酸,甲磺酸等。還包括的是氨基酸所對應(yīng)的鹽,如精 氨酸等,以及有機酸的鹽,如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等。本發(fā)明的某些特定的化合物同時包 含堿性和酸性官能團,這使得化合物可以使用堿或酸形成鹽。
[0063] 化合物的中性形式可以通過用加入堿或酸和以常規(guī)方式分離母體化合物的方式 再生?;?