使用三嗪類化合物的新治療的制作方法
【專利說明】使用三嗪類化合物的新治療
[0001] 本發(fā)明涉及非人動(dòng)物的基于三嗪類化合物的新治療。本發(fā)明也涉及通過肌肉內(nèi)或 皮下注射用三嗪類化合物預(yù)防性處理非人動(dòng)物的改進(jìn)的方法。本發(fā)明可以在不同的非人動(dòng) 物（諸如豬、羊、?？苿?dòng)物、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物或禽）中與各種三嗪類化合物諸如克拉珠 利、地克珠利、來曲珠利、舒拉珠利、托曲珠利和它們的活性代謝物諸如托曲珠利亞砜和托 曲珠利砜（例如，泊那珠利）一起使用，用于保護(hù)免于傳染性疾病，諸如原生動(dòng)物病癥。
【背景技術(shù)】
[0002] 三嗪類化合物經(jīng)常在獸醫(yī)產(chǎn)業(yè)中用于治療非人動(dòng)物抵御多種疾病。三嗪類化合 物是抑制革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌、以及一些原生動(dòng)物諸如球蟲的廣譜抗微生物 劑。三嗪類化合物諸如托曲珠利和泊那珠利是經(jīng)許可用于保護(hù)免于球蟲病的藥劑，所述球 蟲病是由原生動(dòng)物例如艾美球蟲（Aiffieria)或等孢球蟲造成的常見寄生蟲 傳染性疾病。三嗪類化合物對(duì)其它原生動(dòng)物寄生蟲例如弓形蟲隱孢子蟲 (cr_7/7(〇577〇ri￡/ia)或肉抱子蟲也是有效的。
[0003] 三嗪類化合物主要通過口服途徑施用給非人動(dòng)物。
[0004] 在這點(diǎn)上，EP116175涉及用于口服施用的三嗪類化合物的水可混溶的溶液。 DE19603954提出了用于口服施用的三嗪類化合物顆粒，且DE19824483涉及口服施用的半 固體制劑。
[0005] EP2164496涉及三嗪類化合物-鐵組合產(chǎn)品。將三嗪類化合物作為混懸液口服施 用。
[0006] 但是，口服施用存在缺點(diǎn)。實(shí)際上，口服施用妨礙了施用給每個(gè)非人動(dòng)物的劑量的 嚴(yán)格控制。并且，口服施用不能與通過注射給予的其它治療（例如，抗生素、抗炎劑、驅(qū)腸蟲 劑、殺內(nèi)外寄生蟲劑、礦物質(zhì)或維生素）組合，且因此涉及非人動(dòng)物的額外處理。
[0007] 在US2010/0179151中已經(jīng)提出通過透皮應(yīng)用對(duì)三嗪類化合物的施用。在 US2010/0179151中提出的透皮應(yīng)用包含滴涂制劑（spot on formulation)，其被施加于皮 膚且通過被動(dòng)經(jīng)皮吸收而被吸收。這樣的施用途徑同樣不允許施用給每個(gè)非人動(dòng)物的劑量 的嚴(yán)格控制。并且，透皮施用也不能與通過注射給予的其它治療（例如，抗生素、抗炎劑、驅(qū) 腸蟲劑、殺內(nèi)外寄生蟲劑、礦物質(zhì)諸如鐵，或維生素）組合。
[0008] W001/26660和US6, 465, 460涉及三嗪類化合物的鈉鹽和用于口服或胃腸外施用 的組合物。根據(jù)該專利，所述鈉鹽允許使用較低劑量的所述化合物。盡管提及不同的施用 途徑，所有實(shí)驗(yàn)部分均局限于靜脈內(nèi)和口服施用。此外，該專利指出，為了維持適當(dāng)?shù)难?水平，需要數(shù)次施用和/或持續(xù)釋放劑量。具體地，該專利提出開始劑量和數(shù)個(gè)維持劑量， 它們需要在數(shù)天中施用。
[0009] 盡管對(duì)不同途徑（例如，透皮途徑）進(jìn)行了初步研宄，口服施用仍然是目前優(yōu)選 的，因?yàn)閾?jù)信其提供藥物的最適當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)特征，特別是在年輕的非人動(dòng)物中。具體 地，盡管口服制劑需要大量操作且不能提供嚴(yán)格的劑量控制，據(jù)信它會(huì)確保三嗪類化合物 的適當(dāng)生物利用度和治療效果。
[0010] 現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以通過肌肉內(nèi)或皮下注射來施用三嗪類化合物。令人驚奇地，發(fā) 明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用三嗪類化合物的單次肌肉內(nèi)注射可以實(shí)現(xiàn)完全活性，并且這樣的施用提 供和維持所需的活性劑的有效血漿水平以保護(hù)非人動(dòng)物免于傳染性疾病，特別是由原生動(dòng) 物諸如球蟲造成的傳染性疾病。在托曲珠利的具體情況下，盡管肌肉內(nèi)施用改變托曲珠利 本身的藥代動(dòng)力學(xué)特征，但是現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，這樣的施用導(dǎo)致其活性代謝物托曲珠 利-砜的優(yōu)化的藥代動(dòng)力學(xué)特征。本發(fā)明因而允許三嗪類化合物的有效施用，甚至在非人 動(dòng)物的生長(zhǎng)的非常早期階段，且可以與通過注射施用的其它藥劑（諸如抗生素、抗炎劑、驅(qū) 腸蟲劑、殺內(nèi)外寄生蟲劑、礦物質(zhì)或維生素）進(jìn)一步組合。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于，用于預(yù)防性處理非人動(dòng)物的包含三嗪類化合物的組合 物，其中所述組合物通過肌肉內(nèi)或皮下注射來施用。
[0012] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，用于保護(hù)非人動(dòng)物免于傳染性疾病的包含三嗪類化合 物的組合物，其中所述組合物通過肌肉內(nèi)或皮下注射來施用。
[0013] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，一種用于預(yù)防性處理或用于保護(hù)非人動(dòng)物免于傳染性 疾病的方法，所述方法包括：給所述非人動(dòng)物肌肉內(nèi)或皮下注射包含有效量的三嗪類化合 物的組合物。
[0014] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，一種用于給非人動(dòng)物施用三嗪類化合物的方法，所述 方法包括：給所述非人動(dòng)物肌肉內(nèi)或皮下注射包含所述三嗪類化合物的組合物。
[0015] 本發(fā)明的組合物更優(yōu)選地通過對(duì)非人動(dòng)物的單次注射來施用。
[0016] 本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案涉及下述三嗪類化合物之一的用途： -1，2, 4-三嗪二酮的衍生物，例如，克拉珠利、地克珠利、來曲珠利和舒拉珠利；或者 -1，3, 5-三嗪三酮的衍生物，例如，托曲珠利、托曲珠利亞砜、托曲珠利砜（例如，泊 那珠利）。
[0017] 所述組合物可以進(jìn)一步包含用于單次、分組、單獨(dú)或相繼肌肉內(nèi)或皮下注射的活 性劑，諸如抗生素、驅(qū)腸蟲劑、殺內(nèi)外寄生蟲劑、抗炎劑和/或維生素和/或礦物質(zhì)。
[0018] 優(yōu)選地，將所述三嗪類化合物和所述其它藥劑組合在用于單次肌肉內(nèi)或皮下注射 的相同制劑中。
[0019] 本發(fā)明可以用于預(yù)防性處理所述非人動(dòng)物中的任意傳染性疾病，優(yōu)選原生動(dòng)物疾 病，更優(yōu)選血液（諸如巴貝蟲病、肉孢子蟲病或弓形蟲?。┗蛳溃ㄖT如球蟲?。┑脑?動(dòng)物疾病。
[0020] 本發(fā)明特別適合用于保護(hù)豬、羊、牛科動(dòng)物、犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物或禽免于傳染性 疾病。它可以用在成年或年輕的非人動(dòng)物中，諸如初生的至10天齡的非人動(dòng)物。
【附圖說明】
[0021] 圖1:經(jīng)治療的和未治療的小豬的反應(yīng)評(píng)分：Gl:肌肉內(nèi)20 mg/kg體重（0. 4 ml/ kg) ;G2 :肌肉內(nèi) 40 mg/kg 體重（I. 2 ml/kg)。
[0022] 胤A經(jīng)治療的和未治療的小豬的平均重量增加：G1 :肌肉內(nèi)20 mg/kg體重（0. 4 ml/kg) ;G2:肌肉內(nèi) 40 mg/kg體重（1.2 ml/kg) ;G3: 口服 20 mg/kg 體重（0.4 ml/kg) ;G4: 對(duì)照，未治療。
[0023] 盟1:經(jīng)治療的和未治療的小豬的糞便稠度。
[0024] Mi:肌肉內(nèi)注射20 mg/kg體重（組1)、肌肉內(nèi)注射40 mg/kg體重（組2)、口服 施用20 mg/kg體重（組3)或未治療的對(duì)照（組4)以后，經(jīng)治療的和未治療的小豬的體重 變化。
[0025] 胞:肌肉內(nèi)注射20mg/kg體重⑷或40mg/kg體重⑶的托曲珠利以后，或口服 施用20 mg/kg體重的托曲珠利（C)以后，托曲珠利和托曲珠利-砜的平均PK曲線。
[0026] 圖6:三嗪類化合物的結(jié)構(gòu)。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 本發(fā)明在于用三嗪類化合物治療非人動(dòng)物的新組合物和方法。本發(fā)明廣泛地涉及 肌肉內(nèi)或皮下三嗪類化合物及其用途。在一個(gè)方面，本發(fā)明在于單獨(dú)地或與其它活性劑組 合地將三嗪類化合物施用給非人動(dòng)物的新方法。本發(fā)明也涉及使用三嗪類化合物的肌肉內(nèi) 或皮下注射預(yù)防性處理非人動(dòng)物的方法。
[0028] 三嗪類化合物 術(shù)語"三嗪（類）"指示一類眾所周知的活性物質(zhì)，特別是針對(duì)球蟲感染。用于在本發(fā) 明的方法或組合物中使用的典型三嗪類化合物是下面的式A或B的化合物，其具有任意純 度，優(yōu)選地具有至少90%的純度，以及它們的任意鹽、酯、外消旋體、異構(gòu)體、前藥：
其中 R1 是 R 3_S02_ 或 _S_， R2是烷基、烷氧基、鹵素或SO 2N (CH3) 2， R3是鹵代烷基， R4和R 5彼此獨(dú)立地是氫或Cl原子；且 R6是氟或氯， 三嗪類化合物更優(yōu)選地包括三嗪二酮（式A)和三嗪三酮（式B)。三嗪二酮的例子包 括，但不限于，克拉珠利（在式A中，R4是Cl，R5是H，R6是Cl)，地克珠利（在式A中，R 4是 C1，R5是C1，R6是Cl)或來曲珠利（在式A中，R 4是C1，R5是C1，R6是F)。優(yōu)選的1，2,4_三 嗪二酮是地克珠利和舒拉珠利。
[0029] 用于在本發(fā)明中使用的三嗪類化合物更優(yōu)選地是式B的三嗪三酮，甚至更優(yōu)選地 其中R2是Cl至C4烷基或烷氧基（例如，甲基、乙基或正丙基），和/或R 3是Cl至C3全氟 烷基（例如，三氟甲基）。
[0030] 具體的