耐受乙醇影響的非阿片類藥物的pH依賴性受控釋放的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及非阿片類藥物的pH依賴性受控釋放的藥物組合物，所述藥物具有針 對(duì)乙醇對(duì)活性化合物釋放的影響的降低的敏感性。
【背景技術(shù)】
[0002] US 2003/0118641 Al描述了降低含有可提取的阿片類藥物的口服藥物形式的濫 用可能性的過(guò)程。在該過(guò)程中，特別地提供了對(duì)抗由常用的家用溶劑諸如異丙醇、伏特加 酒、白酒醋、熱水或過(guò)氧化物、在稀醇中的0.0 lHCl導(dǎo)致的活性化合物提取。建議使用形成 基質(zhì)的聚合物和離子交換材料例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物配制微粉化形式的活性化 合物。離子交換材料對(duì)于增加對(duì)抗活性化合物提取的作用是決定性的。形成基質(zhì)的聚合物 顯然充當(dāng)藥物核芯的結(jié)構(gòu)賦予劑。具體說(shuō)明了用于形成基質(zhì)的聚合物的可能物質(zhì)的長(zhǎng)名 單，該名單中尤其包括聚甲基丙烯酸酯。優(yōu)選的基質(zhì)形成劑是C 1-C6-羥烷基-纖維素。
[0003] US 2004/0052731 Al描述了特別適合阿片類活性化合物的藥物形式，其將有助于 降低由不當(dāng)給藥所帶來(lái)的濫用可能性。建議將親脂性活性化合物變體與水不溶性添加劑諸 如例如脂肪酸或交聯(lián)的水溶性多糖組合。
[0004] US 2005/0163856 Al描述了使用含有羥考酮的藥物形式治療疼痛患者的治療過(guò) 程，所述藥物形式具有降低由在溶劑中溶出和隨后的不當(dāng)給藥所帶來(lái)的濫用可能性。為此 目的，活性化合物應(yīng)使用選自羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素或羥乙基纖維素的形成基質(zhì) 的聚合物進(jìn)行配制。
[0005] WO 2006/002884 Al描述了謹(jǐn)防濫用的口服給藥形式，其含有抗斷裂性為至少 500N的聚合物，特別是聚氧化烯烴。
[0006] WO 2006/094083 Al描述了具有受控的文拉法辛釋放特征的藥物形式。為了降低 由于添加乙醇所帶來(lái)的濫用可能性，將活性化合物結(jié)合到膠凝交聯(lián)聚合物例如黃原膠的基 質(zhì)中?？杉尤肓硗獾氖杷跃酆衔?，尤其是聚甲基丙烯酸酯，作為添加劑。
[0007] WO 2006/125483描述了聚合物混合物用于制備有包衣的藥物制劑的應(yīng)用和具有 混合聚合物包衣的藥物制劑。該聚合物混合物意欲提供改變的釋放模式，專用于不同藥物 成分的特定治療要求，這些要求不能通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)聚合物得以實(shí)現(xiàn)。沒(méi)有關(guān)于乙醇耐受藥 物形式的指示。在實(shí)施例中，描述了用Eudragit? NE與Eudragit? FS以5到50重 量％的Eudragit? FS的比率的混合物進(jìn)行包衣的藥物開(kāi)$式。然而在實(shí)施例中未使用或 者在說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有推薦使用如本發(fā)明所用的大量的滑石。包衣的合適的厚度為核芯重量的 2-20重量％，比本發(fā)明所要求的包衣厚度低得多。
[0008] WO 1994/0022431 Al描述了含有用于給藥的治療有效量的嗎啡的口服藥物制劑。 其含有至少50個(gè)顆粒大小為0. 7到1. 4毫米的單個(gè)顆粒。每個(gè)顆粒具有用屏障層包衣的 含有嗎啡鹽的核芯。屏障層含有至少一種選自乙基纖維素、由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯合 成的共聚物和天然蠟的水不溶性組分以及增塑劑，用于提供通過(guò)包衣屏障層的藥物釋放， 其實(shí)質(zhì)上不依賴于范圍為1.0 到7. O的pH。在給予單劑所述制劑后的至少12小時(shí)期間獲 得的嗎啡的血清濃度是最大血清濃度的至少50%。
[0009] US 2007/053698公開(kāi)了阿片類（包括但不限于氫嗎啡酮和羥考酮）的持續(xù)釋放給 藥的方法，該方法在與含水的醇的共攝取方面表現(xiàn)出改善的性質(zhì)。
[0010] 定義
[0011] pH依賴性受控釋放的藥物組合物
[0012] pH依賴性受控釋放的藥物組合物是指包含藥物成分的藥物組合物，所述藥物成分 用藥學(xué)可接受的成膜聚合物和任選的其它的藥學(xué)可接受的賦形劑進(jìn)行配制，其中藥物組合 物表現(xiàn)出藥物成分的pH依賴性受控釋放。
[0013] 除阿片類藥物之外的藥物活性成分
[0014] pH依賴性受控釋放的藥物組合物包括核芯，包括除阿片類藥物之外的至少一種藥 物活性成分。包含一種或多種阿片類藥物（阿片類激動(dòng)劑）的藥物組合物明確地地被排除 在本發(fā)明之外。
[0015] 優(yōu)選的是通常配制為控制釋放劑型或持續(xù)釋放劑型的藥物活性成分。
[0016] 適合的藥物活性成分是例如美托洛爾。
[0017] 使用的醫(yī)藥物質(zhì)可以在工具書(shū)中找到，諸如例如，the Rote Liste或the Merck Index0
[0018] 用于本發(fā)明目的的活性組分或醫(yī)藥物質(zhì)是為了以下目的而用于人體或動(dòng)物體：
[0019] 1.醫(yī)治、緩和、預(yù)防或診斷病癥、病況、身體損傷或病理學(xué)癥狀；
[0020] 2.揭示身體的狀況、狀態(tài)或功能，或精神狀態(tài)；
[0021] 3.替代由人體或動(dòng)物體產(chǎn)生的活性物質(zhì)或體液；
[0022] 4.避免或消除病原體、寄生蟲(chóng)或外源物質(zhì)，或使其無(wú)害；或
[0023] 5.影響身體的狀況、狀態(tài)或功能，或精神狀態(tài)。
[0024] 這些藥物活性物質(zhì)可屬于一個(gè)或多個(gè)活性成分類別，諸如ACE抑制劑、腎上腺素 能藥物、腎上腺皮質(zhì)類固醇類、痤瘡治療劑、醛糖還原酶抑制劑、醛留酮拮抗劑、α -葡糖苷 酶抑制劑、α 1拮抗劑、酒精濫用藥物、氨基酸、殺變形蟲(chóng)劑、同化激素類藥物、回蘇藥、麻醉 添加劑、麻醉藥（非吸入性）、麻醉藥（局部）、鎮(zhèn)痛藥（除阿片類藥物之外）、雄激素、絞痛治 療劑、拮抗劑、抗過(guò)敏藥、抗過(guò)敏藥諸如PDE抑制劑、用于哮喘治療的抗過(guò)敏藥、其它抗過(guò)敏 藥（例如白三烯拮抗藥、抗貧血藥、抗雄激素藥、抗焦慮藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗心律失常藥、抗 動(dòng)脈粥樣硬化藥、抗生素類、抗膽堿能藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、抗利尿 藥、解毒藥、止吐藥、抗癲癇藥、抗纖維蛋白溶解藥、抗癲癇藥、驅(qū)懦蟲(chóng)藥（antihelmintics)、 抗組胺藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、抗高血壓藥、抗低血壓藥、抗凝藥、抗真菌藥、抗雌激素 藥、抗雌激素藥（非留族）、抗帕金森藥、抗炎藥劑、抗增殖活性成分、抗原生動(dòng)物活性成分、 抗風(fēng)濕藥、抗血吸蟲(chóng)藥、抗痙攣藥、抗血栓藥、止咳藥、食欲抑制劑、動(dòng)脈硬化藥物、抑菌藥、 β -阻斷劑、β -受體阻斷劑、支氣管擴(kuò)張藥、碳酸酐酶抑制劑、化療藥劑、利膽藥、膽堿能 藥物、膽堿能激動(dòng)劑、膽堿酯酶抑制劑、治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥劑、環(huán)氧化酶抑制劑利尿藥、 殺外寄生蟲(chóng)藥、催吐藥、酶、酶抑制劑、酶抑制劑、對(duì)抗嘔吐的活性成分、纖溶劑、制霉劑、痛 風(fēng)藥物、青光眼治療劑、糖皮質(zhì)激素類、糖皮質(zhì)類固醇類、止血?jiǎng)?、?qiáng)心苷、組胺Η2拮抗劑、 激素類及其抑制劑、免疫治療藥、強(qiáng)心藥、抗球蟲(chóng)劑、輕瀉藥、降脂藥、胃腸治療劑、瘧疾治療 劑、偏頭痛藥物、殺微生物劑、克羅恩病、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、偏頭痛藥物、礦物質(zhì)制劑、增加運(yùn)動(dòng) 性的活性成分、肌肉松弛藥、神經(jīng)松弛藥、用于雌激素治療的活性成分、骨質(zhì)疏松癥、耳科用 藥、抗帕金森藥、植物藥、質(zhì)子泵抑制劑、前列腺素、用于治療良性前列腺增生的活性成分、 用于治療瘙癢的活性成分、銀肩病活性成分、精神活性藥物、自由基清除劑、腎素拮抗劑、甲 狀腺治療劑、用于治療皮脂溢的活性成分、對(duì)抗暈船的活性成分、解痙藥、α-和β-擬交 感神經(jīng)藥、血小板聚集抑制劑、鎮(zhèn)靜劑、潰瘍治療劑、其它潰瘍治療劑、用于治療尿石病的藥 劑、抑病毒藥、維生素類、細(xì)胞因子、與細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑一起用于聯(lián)合治療的活性成分。
[0025] 適合的除阿片類藥物之外的活性組分的實(shí)例是例如阿卡波糖、阿司匹林、阿巴卡 韋、醋氯芬酸、阿柔比星、阿昔洛韋、放線菌素、阿達(dá)木單抗、阿德福韋、阿德福韋二匹伏酯、 腺苷甲硫氨酸、腎上腺素和腎上腺素衍生物、α-半乳糖苷酶、β-阿加西酶、阿侖珠單抗、 阿莫曲坦、alphac印t、別嘌醇、阿莫曲坦、阿洛司瓊、前列地爾、金剛烷胺、氨溴索、氨磺 必利、氨氯地平、阿莫西林、5對(duì)氨水楊酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨普那韋、阿那 白滯素、阿那曲唑、雄激素和雄激素衍生物、阿撲嗎啡、阿立哌唑、三氧化二砷、蒿甲醚、阿 替洛爾、阿托伐他汀、阿托西班、硫唑嘌呤、壬二酸、巴比土酸衍生物、巴柳氮、巴利昔單抗、 beclapermin、倍氯米松、bemiparin、苯二氮卓類、倍他司汀、貝沙羅?。╞exaroten)、苯扎 貝特、比卡魯胺、比馬前列素、波生坦、botulinus toxim、溴莫尼定、布林挫胺、布地奈德、 布地品、丁苯羥酸、布美他尼、安非他酮、butizine、降鈣素、鈣拮抗劑、鈣鹽類、坎地沙坦、 卡培他濱、卡托普利、卡馬西平、carifenacin、卡維地洛、卡泊芬凈、頭孢克洛、頭孢輕氨節(jié)、 頭孢氨節(jié)cefalosporins、頭孢托侖、頭孢丙稀、塞來(lái)考昔、cepecitabine、cerivastatim、 西替利嗪、西曲瑞克、西妥昔單抗、鵝去氧膽酸、絨促性素、環(huán)孢素、西多福韋、西咪替丁、環(huán) 丙沙星、順鉑、克拉屈濱、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯丁替諾、可樂(lè)定、氯吡格雷、咖 啡因、考來(lái)烯胺、色甘酸、復(fù)方新諾明、香豆素和香豆素衍生物、達(dá)貝泊汀、半胱胺、半胱氨 酸、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(dá)克珠單抗、達(dá)福普汀、達(dá)那肝素、達(dá)哌唑、 達(dá)貝泊汀、defepripone、地昔帕明、地西盧定、desloaratadine、去氨加壓素、去氧孕稀、 地奈德、右布洛芬、右酮洛芬、disoproxil、地西泮和地西泮衍生物、雙肼屈嗪、地爾硫、茶 苯海明、二甲亞砜、dimeticon、特戊酰氧甲基、dipyridarnoi、多拉司瓊、多潘立酮和多潘 立酮（domperidane)衍生物、donepzil、多巴胺、多沙挫嘆、doxorubizin、多西拉敏、雙氯 芬酸、divalproex、屈大麻酚、屈螺酮、屈曲克凝α、度他雄胺、依巴斯汀、益康唑、依法韋 侖、eletripan、emidastine、恩曲他濱、依那普利、encepur、恩他卡朋、enfurvirtide、麻黃 堿、腎上腺素、依普利酮、依泊汀和依泊汀衍生物、依普洛沙坦、依替巴肽、厄他培南、艾美 拉唑、雌激素和雌激素衍生物、依那西普、乙水楊胺、ethinestradiol、依托芬那酯、依托貝 特、乙輕茶堿、依托孕稀、依托泊苷、依西美坦、exetimib、泛昔洛韋、法莫替丁、faropenan daloxate、非洛地平、非諾貝特、芬替康挫、非索非那定、非那雄胺、氟康挫、氟達(dá)拉濱、氟 桂利嘆、氟尿喃啶、氟西汀、氟比洛芬、氟吡汀、氟他胺、氟伐他汀、促濾泡素、福米韋生、 fondaparinux、福莫特羅、fosfomicin、夫羅曲坦、呋塞米、夫西地酸、札貝酸鹽、加蘭他敏、 戈洛帕米、更昔洛韋、加尼瑞克、加替沙星、吉非替尼、吉非貝齊、慶大霉素、吉哌隆、孕激素 和孕激素衍生物、銀杏、格拉默、格列本脲、格列吡嗪、高血糖素、山梨糖醇和山梨糖醇衍生 物、氨基葡萄糖和氨基葡萄糖衍生物、糖苷抗生素類、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘 腦激素類、戈舍瑞林、格帕沙星、促旋酶抑制劑、胍乙啶、促旋酶抑制劑、氯化高鐵血紅素、 鹵泛群、氟哌啶醇、作為口服抗糖尿病藥的尿素衍生物、肝素和肝素衍生物、強(qiáng)心苷、透明 質(zhì)酸、肼屈嘆、氫氯噻嘆和氫氯噻嘆衍生物、hydroxyomeprazole、輕嘆、ibritumomab、布洛 芬、伊達(dá)比星、ifliximab、異環(huán)磷酰胺、伊洛前列素、伊馬替尼、咪達(dá)普利、伊米苷酶、丙米 嗪、咪喹莫特、咪達(dá)普利、吲哚美辛、吲哚拉明、英利昔單抗、胰島素、甘精胰島素制劑、干擾 素類、厄貝沙坦、伊立替康、異康唑、異丙腎上腺素、伊曲康唑、伊伐布雷定、碘和碘衍生物、 小連翹屬植物、鉀鹽類、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、拉羅尼酶、拉坦前列 素、來(lái)氟米特、來(lái)匹盧定、樂(lè)卡地平、來(lái)普立寧、