的包衣層以至少10重量％的量存在。以核芯 重量計(jì)，包衣優(yōu)選以20-200重量％、優(yōu)選30-100重量％、更優(yōu)選40-80重量％的量存在。
[0104] 包衣的量可相當(dāng)于包衣層的平均厚度為在約20-200微米、優(yōu)選50-150微米范圍 內(nèi)。
[0105] 包衣小丸
[0106] 受控釋放的藥物組合物可優(yōu)選以具有100到5000微米、優(yōu)選100到2000微米、最 優(yōu)選300 - 1000微米的總平均直徑的包衣小丸、微型片劑或片劑的形式存在。
[0107] 本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可以總平均直徑為100到700微米、優(yōu)選超過200 微米或超過500微米、或250 - 400微米的包衣小丸的形式存在。
[0108] 本發(fā)明的受控釋放的藥物組合物可以總平均直徑為1400到5000微米、優(yōu)選1500 到4000微米、最優(yōu)選1800到3500微米的包衣小丸、微型片劑或片劑的形式存在。
[0109] 在包衣小丸的總平均直徑為100到700微米、優(yōu)選超過200微米或超過500微米、 或?yàn)?50到400微米時(shí)，包衣層應(yīng)該以核芯重量計(jì)為至少100重量％的量存在。
[0110] 在包衣小丸的總平均直徑為1400到5000微米、優(yōu)選超過2000微米或超過2500 微米、或?yàn)?500到3500微米時(shí)，包衣層應(yīng)該以核芯重量計(jì)為至少30重量％的量存在。
[0111] 微型片劑
[0112] 受控釋放的藥物組合物可優(yōu)選以包衣的微型片劑的形式存在，其中微型片劑具有 1到5毫米的平均直徑。
[0113] 片劑
[0114] 借助本發(fā)明的完成，有可能提供具有胃酸性耐受性和乙醇耐受性的包衣的片劑， 例如從Imm到最大50mm的大小。這對于以片劑形式提供的對胃粘膜有害或在胃液中不穩(wěn) 定的活性成分來說是有利的。
[0115] 水不溶性的、實(shí)質(zhì)上中性的烯類聚合物或共聚物
[0116] 水不溶性的、實(shí)質(zhì)上中性的烯類聚合物或共聚物被理解是指在整個(gè)1到14的pH 范圍內(nèi)不溶于水并且在水中只可溶脹的那些聚合物或共聚物。
[0117] 烯類聚合物來源于具有烯類基團(tuán)的單體諸如（甲基）丙烯酸系單體的聚合。
[0118] "實(shí)質(zhì)上中性"在一定意義上是指聚合物即使有的話也只可含有少量的離子基團(tuán)。 即使存在少量的離子基團(tuán)，但是此類聚合物的物理-化學(xué)性質(zhì)與不含任何離子基團(tuán)的聚合 物的物理-化學(xué)性質(zhì)幾乎相同。"實(shí)質(zhì)上中性"在一定意義上尤其是指聚合物含有低于5、 低于4、低于3、低于2或低于1重量％的具有陰離子或陽離子側(cè)基的單體殘基。優(yōu)選地， 水不溶性的中性烯類聚合物或共聚物不含任何的陽離子基團(tuán)。最優(yōu)選地，水不溶性的、實(shí)質(zhì) 上中性的烯類聚合物或共聚物根本不含任何的離子基團(tuán)，并因此是中性的水不溶性烯類聚 合物（100%中性）。
[0119] 尤其是，含有5或10重量％的含陽離子季銨基團(tuán)的單體殘基的水不溶性的（甲 基）丙烯酸類聚合物，例如類型EUDRAGIT? RS或EUDRAGITe RL，不適用于本發(fā)明的目 的，因?yàn)榈玫降乃幬锝M合物不足以耐受40%乙醇的影響。
[0120] 通常，只有一種或一種類型的水不溶性的、實(shí)質(zhì)上中性的烯類聚合物或共聚物存 在于藥物組合物中。然而，如果合適的話，還可能有兩種或更多種水不溶性的聚合物或共聚 物或兩種或更多種類型的這些聚合物或共聚物彼此同時(shí)存在或存在于混合物中。
[0121] 聚乙酸乙烯酯類型的水不溶性聚合物
[0122] 合適的水不溶性聚合物有聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或由其衍生的共聚物。
[0123] 水不溶性聚乙酸乙烯酯類型的聚合物或共聚物的實(shí)例是聚乙酸乙烯酯（PVAc， Kollicoat)，乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮-共聚物（Kol I idon? VA64)。
[0124] 水不溶性的（甲基）丙烯酸系共聚物
[0125] 在水不溶性的（甲基）丙烯酸系共聚物中，中性的或?qū)嵸|(zhì)上中性的甲基丙烯酸酯 共聚物適用于本發(fā)明的目的。
[0126] 中性的（甲基）丙烯酸酯共聚物（EUDRAGIT? NE類型）
[0127] 中性的或?qū)嵸|(zhì)上中性的甲基丙烯酸酯共聚物含有至少超過95重量％的程度、特 別是至少98重量％的程度、優(yōu)選至少99重量％的程度、特別是至少99重量％的程度、更優(yōu) 選100重量％程度的具有中性基團(tuán)特別是C 1-C4-烷基基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體。
[0128] 合適的具有中性基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體是例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯 酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯。優(yōu)選甲基丙烯酸甲酯、丙 烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
[0129] 具有陰離子基團(tuán)例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸的甲基丙烯酸酯單體可以低于5重 量％、優(yōu)選不超過2重量％、更優(yōu)選不超過1重量％或0. 05到1重量％的量而少量存在。
[0130] 合適的實(shí)例是由20到40重量％的丙烯酸乙酯、60到80重量％的甲基丙烯酸甲 酯和〇到低于5重量％、優(yōu)選0到2重量％或0. 05到1重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸組成 的、中性的或?qū)嵸|(zhì)上中性的（甲基）丙烯酸酯共聚物（EUDRAGIT? ne)。
[0131] EUDRAGIT? NE和Eudragit? NM是由3〇重量％的丙烯酸乙酯和7〇重量％ 的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合單位組成的共聚物。
[0132] 合適的水不溶性聚合物是由超過95到高達(dá)100重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的 C1-C4-烷基酯和低于5重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合單位組成的共聚物。
[0133] 水溶性的陰離子聚合物
[0134] 在本發(fā)明意義上的水溶性的陰離子聚合物是指這樣的聚合物，該聚合物在合適的 緩沖介質(zhì)，優(yōu)選在根據(jù)美國藥典或歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的緩沖介質(zhì)中，在低于pH 5. 0下不溶，并 且在pH 7. 0到pH 8. 0、優(yōu)選在pH 6. 0到8. 0、最優(yōu)選在pH 5. 5到8. 0的范圍內(nèi)可溶。在 合適的經(jīng)緩沖的水性介質(zhì)中，在pH 7. 0到pH 8. 0的范圍內(nèi)可溶的聚合物的大部分不溶于 純水或去礦質(zhì)水中。
[0135] 水溶性的陰離子纖維素衍生物
[0136] 陰離子纖維素衍生物基于天然纖維素鏈并用陰離子化合物進(jìn)行化學(xué)改性。聚合物 可經(jīng)過部分地和完全地中和，優(yōu)選使用堿離子進(jìn)行。陰離子纖維素衍生物的實(shí)例是醋酞纖 維素（CAP)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)，羧甲基纖維素（CMC)，乙酸琥珀酸羥 丙基甲基纖維素（HPMCAS)或醋酸琥珀酸纖維素（CAS)。
[0137] 水溶性的陰離子（甲基）丙烯酸酯共聚物
[0138] 合適的水溶性陰離子（甲基）丙烯酸酯共聚物由25到95重量％、優(yōu)選40到95 重量％、特別是60到40重量％的經(jīng)自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C 1-C4-烷基酯和 75到5重量％、優(yōu)選60到5重量％、特別是40到60重量％的具有陰離子基團(tuán)的（甲基） 丙烯酸酯單體的自由基聚合單位組成。
[0139] 所述比例一般合計(jì)達(dá)100重量％。然而，還可能另外存在少量的最多為10重量％、 或?yàn)?到10重量％，例如1到5重量％的另外的能夠進(jìn)行烯類共聚反應(yīng)的單體，諸如，例如 甲基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸羥乙酯，而不損害或改變本發(fā)明的根本性質(zhì)。然而，優(yōu)選不存在 另外的能夠進(jìn)行烯類共聚反應(yīng)的單體。一般優(yōu)選的是，除了被明確說明的那些單體之外，在 水溶性的陰離子（甲基）丙烯酸酯共聚物中不存在另外的單體。
[0140] 丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯特別是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯， 甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
[0141] 具有陰離子基團(tuán)的（甲基）丙烯酸酯單體是例如丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸。
[0142] 合適的陰離子（甲基）丙烯酸酯共聚物是由40到60重量％的甲基丙烯酸和60到 4〇重量％的甲基丙烯酸甲酯或6〇到4〇重量％的丙烯酸乙酯組成的那些。（EUDRAGIT? L 類型或EUDRAGIT* L 100-55 類型）。
[0143] EUDRAGIT* L是50重量％的甲基丙烯酸甲酯和50重量％的甲基丙烯酸的共聚 物。在腸液或人工腸液中所述具體活性成分開始釋放的PH可以是pH 6.0。
[0144] EUDRAGIT? L 100-55是50重量％的丙烯酸乙酯和50重量％的甲基丙烯酸的共 聚物。EUDRAGir L 30D-55是含有30重量^^EUDRAGir L 100-55的分散體。在 腸液或人工腸液中所述具體活性成分開始釋放的pH可以是pH 5. 5。
[0145] 同樣地，由20到40重量％的甲基丙烯酸和80到60重量％的甲基丙烯酸甲酯組 成的陰離子（甲基）丙烯酸酯共聚物也是合適的（EUDRAGIT? S類型）。在腸液或人工 腸液中所述具體活性成分開始釋放的PH可以是pH 7. 〇。
[0146] 合適的（甲基）丙烯酸酯共聚物是由10到30重量％的甲基丙烯酸甲酯、50到70 重量％的丙烯酸甲酯和5到15重量％的甲基丙烯酸組成的那些（EUDR AG IT FS類型）。 在腸液或人工腸液中所述具體活性成分起始釋放的PH可以是pH 7. 0。
[0147] EUDRAGIT? FS是由25重量％的甲基丙烯酸甲酯、65重量％的丙烯酸甲酯 和10重量％的甲基丙烯酸聚合而成的共聚物。EUDRAGIT? FS30D是含有30重量％ EUDRAGIT? FS的分散體。
[0148] 具有以下組成的共聚物也是合適的：
[0149] 20到34重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
[0150] 20到69重量％的丙烯酸甲酯，和
[0151] 0到40重量％的丙烯酸乙酯，和/或，如果適當(dāng)?shù)脑挘?br>[0152] 0到10重量％的另外的能夠進(jìn)行烯類共聚反應(yīng)的單體，
[0153] 條件是該共聚物根據(jù)ISO 11357-2, 3. 3. 3小節(jié)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不超過60°C。該 (甲基）丙烯酸酯共聚物特別合適，因?yàn)閷τ趬褐菩⊥璩善瑒┒裕渚哂辛己玫臄嗔焉扉L 性質(zhì)。
[0154] 具有以下組成的共聚物也是合適的：
[0155] 20到33重量％的甲基丙烯酸和/或丙烯酸，
[0156] 5到30重量％的丙烯酸甲酯，和
[0157] 20到40重量％的丙烯酸乙酯，和
[0158] 高于10到30重量％的甲基丙烯酸丁酯，和如果適當(dāng)?shù)脑挘?br>[0159] 0到10重量％的另外的能夠進(jìn)行烯類共聚反應(yīng)的單體，
[0160] 其中單體的比例合計(jì)達(dá)100重量％，
[0161] 條件是根據(jù)ISO 11357-2, 3. 3. 3小節(jié)（中點(diǎn)溫度Tmg)該共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫 度是55-70°C。這種類型的共聚物特別合適，因?yàn)閷τ趬褐菩⊥璩善瑒┒裕渚哂辛己玫?機(jī)械性質(zhì)。
[0162] 上述的共聚物特別由以下的自由基聚合單位組成：
[0163] 20到33重量％、優(yōu)選25到32重量％、特別優(yōu)選28到31重量％的甲基丙烯酸或 丙烯酸，優(yōu)選甲基丙烯酸，
[0164] 5到30重量％、優(yōu)選10到28重量％、特別優(yōu)選15到25重量％的丙烯酸甲酯，
[0165] 20到40重量％、優(yōu)選25到35重量％、特別優(yōu)選18到22重量％的丙烯酸乙酯，和
[0166] 高于10到30重量％、優(yōu)選15到25重量％、特別優(yōu)選18到22重量％的甲基丙烯 酸丁酯，
[0167] 其中該單體組合物經(jīng)過