一種治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物干混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物干混懸劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉唑于1991年12月由日本武田公司開(kāi)發(fā)的具有抗酸作用的苯并咪唑類(lèi)衍 生物，它作用于胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶，使壁細(xì)胞的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去，以致胃液中 胃酸量大為減少，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎，并用來(lái)根除幽門(mén)螺旋桿 菌。
[0003] 蘭索拉唑是新型質(zhì)子栗抑制劑，是奧美拉唑的升級(jí)換代產(chǎn)品，蘭索拉唑因在吡啶 環(huán)4位側(cè)鏈導(dǎo)入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上， 親脂性也強(qiáng)于奧美拉唑，因此本品在酸性條件下可迅速地透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛?磺酰衍生物而發(fā)揮藥效，對(duì)HP的抑菌活性提高為奧美拉唑的四倍。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了蘭索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公開(kāi)了蘭索拉唑的無(wú) 水晶型（I型）及蘭索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了蘭索拉唑A 晶型及B晶型，事實(shí)上，B晶型是不穩(wěn)定的，為亞穩(wěn)態(tài)晶型，在一定條件下會(huì)經(jīng)歷固-固相轉(zhuǎn) 變，形成A晶型。
[0005] CN102558154A公開(kāi)了一種蘭索拉唑結(jié)晶化合物，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的 X 射線粉末衍射圖譜在 5.8°、7.5。、9.1。、11.8°、12.1。、12.8°、13.3。、15.6°、 16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和 3L5° 處顯示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公開(kāi)了蘭索拉唑的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 Θ 為：6· 519、9· 373、9· 989、10. 548、13. 123、14. 298、14. 914、15. 642、18. 104、 18. 720、19. 672、20. 231、24. 205、25. 492、27. 899時(shí)具有特征峰；N晶型的X射線粉末衍射 在衍射角度 2 Θ 為：5· 438、7· 062、8· 230、9· 216、11· 022、11· 789、12· 610、13· 541、20· 603、 21.862、26. 242時(shí)具有特征峰。
[0007] CN1681802A公開(kāi)了蘭索拉唑的三種固體晶型，分別命名為D、E和F型，同時(shí)也公 開(kāi)了蘭索拉唑的這些固體晶型的制備方法。
[0008] CN103664889A也公開(kāi)了一種蘭索拉唑晶型化合物。
[0009] 蘭索拉唑具有一個(gè)手性中心硫原子，因此具有兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。研究表明（R)-構(gòu) 型的蘭索拉唑藥效明顯優(yōu)于蘭索拉唑消旋體，且光學(xué)活性的蘭索拉唑毒副作用比消旋體 低。
[0010] 然而，根據(jù)蘭索拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，蘭索拉唑在生產(chǎn)、存放過(guò)程中易產(chǎn)生如下雜 質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)E，這些微量雜質(zhì)會(huì)影響藥物質(zhì)量。雖然上述蘭索拉唑的某些晶型在一 定程度上改善了其吸濕性、溶解性或穩(wěn)定性，但是本發(fā)明人在對(duì)上述某些晶型的雜質(zhì)進(jìn)行 考察后其結(jié)果并不理想。
[0011] 本發(fā)明人從蘭索拉唑固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的蘭索拉唑化合物晶體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物干混懸劑。
[0013] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物干混懸劑，所述的組合物干混懸劑由 蘭索拉唑、乳糖、甘露醇、磷酸氫二鈉、黃原膠、三氯蔗糖、二氧化硅制成；所述的蘭索拉唑?yàn)?晶體，使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0014] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述的組合物干混懸劑由0. 1-0. 2 重量份的蘭索拉唑、1. 5-1. 7重量份的乳糖、1. 3-1. 5重量份的甘露醇、0. 5-0. 7重量份的磷 酸氫二鈉、〇. 1-0. 2重量份的黃原膠、0. 02-0. 04重量份的三氯蔗糖、0. 05-0. 07重量份的二 氧化硅制成。
[0015] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述的組合物干混懸劑由0. 15重量 份的蘭索拉唑、1. 6重量份的乳糖、1. 4重量份的甘露醇、0. 6重量份的磷酸氫二鈉、0. 15重 量份的黃原膠、〇. 03重量份的三氯蔗糖、0. 06重量份的二氧化硅制成。
[0016] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為：所述的組合物干混懸劑的制備方法包括以下步 驟： 1) 原輔料處理：用振動(dòng)篩粉機(jī)將原料蘭索拉唑過(guò)80目篩； 2) 稱量：根據(jù)工藝處方量稱量各原輔料； 3) 總混：將全部處方量的原輔料加入到三維混合機(jī)中，混合速度12r/min，開(kāi)啟混合機(jī) 混合45分鐘； 4) 分裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中分裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0017] 根據(jù)蘭索拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，蘭索拉唑在生產(chǎn)、存放過(guò)程中易產(chǎn)生雜質(zhì)A、雜質(zhì) B和雜質(zhì)E，這些微量雜質(zhì)會(huì)影響藥物的質(zhì)量。現(xiàn)有技術(shù)提供的的蘭索拉唑的某些晶型大多 從穩(wěn)定性、吸濕性或溶解性方面進(jìn)行改善，其雜質(zhì)并未得到有效地控制。
[0018] 本發(fā)明人在對(duì)其進(jìn)行了大量的研究后，得到了一種蘭索拉唑新晶型化合物，并驚 喜地發(fā)現(xiàn)所述的蘭索拉唑化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著降低，并且隨著 貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其含量變化較小。
[0019] 進(jìn)一步通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的蘭索拉唑化合物具有較好的流動(dòng)性和顯著 改善的溶出度。
[0020] 本發(fā)明組合物中的蘭索拉唑晶體的制備方法包括以下步驟： (1)將蘭索拉唑粗品進(jìn)行研磨，過(guò)60目篩，然后加入到體積為蘭索拉唑重量的7倍的甲 醇中，130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘； (2) 110轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為蘭索拉唑重量的5倍的丙酮，同時(shí)升溫至30°C ; (3) 溶液加完后，靜置3小時(shí)，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的體積為蘭索拉唑 重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的體積比為2: 3, 2h內(nèi)勻速滴加完 畢； (4) 滴加完成后降溫至-10°C，在95轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌3h，靜置Ih析出 晶體，過(guò)濾，洗滌，真空干燥獲得蘭索拉唑晶體。
[0021] 現(xiàn)有技術(shù)的蘭索拉唑由于具有較強(qiáng)的吸濕性，導(dǎo)致其流動(dòng)性不好，不利于制劑過(guò) 程的操作；并且由于在水中幾乎不溶，屬于低溶解度、高滲透類(lèi)藥物，溶出速率是其吸收的 限速步驟。由于溶出速率直接影響起效的快慢、藥效的強(qiáng)弱和維持時(shí)間，因此，提高難溶性 藥物的溶出速度常常成為改善其口服生物利用度的首要步驟。本發(fā)明通過(guò)試驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) 本發(fā)明所提供的蘭索拉唑晶型化合物具有較好的流動(dòng)性和顯著改善的溶出度。
[0022] 現(xiàn)有技術(shù)提供的制備方法制得的蘭索拉唑的某些晶型大多從穩(wěn)定性、吸濕性或溶 解性方面進(jìn)行改善。然而根據(jù)蘭索拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，蘭索拉唑在生產(chǎn)、存放過(guò)程中易產(chǎn) 生雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)E，這些微量雜質(zhì)會(huì)影響藥物的質(zhì)量，而現(xiàn)有技術(shù)的方法制得的蘭索 拉唑的雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)E并未得到有效地控制。
[0023] 本發(fā)明人在對(duì)其進(jìn)行了大量的研究后，得到了上述制備方法，并驚喜地發(fā)現(xiàn)采用 上述制備方法制得的蘭索拉唑晶型化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著降低， 并且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其含量變化較小。
[0024] 進(jìn)一步通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所提供的蘭索拉唑晶型化合物具有較好的流動(dòng)性和 顯著改善的溶出度。
[0025] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明提供的蘭索拉唑晶型化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著降低，并 且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其含量變化較小，具有優(yōu)良的流動(dòng)性和顯著改善的溶出度，利用此 晶型化合物制成的蘭索拉唑干混懸劑穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低。
【附圖說(shuō)明】
[0026] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的蘭索拉唑晶體使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0028] 實(shí)施例1:蘭索拉唑晶體的制備 (1) 將蘭索拉唑粗品進(jìn)行研磨，過(guò)60目篩，然后加入到體積為蘭索拉唑重量的7倍的甲 醇中，130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘； (2) 110轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為蘭索拉唑重量的5倍的丙酮，同時(shí)