升溫至30°C ; (3) 溶液加完后，靜置3小時(shí)，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的體積為蘭索拉唑 重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的體積比為2: 3, 2h內(nèi)勻速滴加完 畢； (4)滴加完成后降溫至-10°C，在95轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌3h，靜置Ih析出 晶體，過(guò)濾，洗滌，真空干燥獲得蘭索拉唑晶體。
[0029] 制備得到的蘭索拉唑晶體使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0030] 實(shí)施例2:蘭索拉唑干混懸劑的制備 處方：以重量份計(jì)，實(shí)施例1制得的蘭索拉唑晶型化合物〇. 15份，乳糖1. 5份，甘露醇 1. 3份，磷酸氫二鈉0. 5份，黃原膠0. 1份，三氯蔗糖0. 02份，二氧化硅0. 05份。
[0031] 制備方法： 1) 原輔料處理：用振動(dòng)篩粉機(jī)將原料蘭索拉唑過(guò)80目篩； 2) 稱量：根據(jù)工藝處方量稱量各原輔料； 3) 總混：將全部處方量的原輔料加入到三維混合機(jī)中，混合速度12r/min，開啟混合機(jī) 混合45分鐘； 4) 分裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中分裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0032] 實(shí)施例3:蘭索拉唑干混懸劑的制備 處方：以重量份計(jì)，實(shí)施例1制得的蘭索拉唑晶型化合物〇. 15份，乳糖1. 6份，甘露醇 1. 4份，磷酸氫二鈉0. 6份，黃原膠0. 15份，三氯蔗糖0. 03份，二氧化硅0. 06份。
[0033] 制備方法： 1) 原輔料處理：用振動(dòng)篩粉機(jī)將原料蘭索拉唑過(guò)80目篩； 2) 稱量：根據(jù)工藝處方量稱量各原輔料； 3) 總混：將全部處方量的原輔料加入到三維混合機(jī)中，混合速度12r/min，開啟混合機(jī) 混合45分鐘； 4) 分裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中分裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0034] 實(shí)施例4:蘭索拉唑干混懸劑的制備 處方：以重量份計(jì)，實(shí)施例1制得的蘭索拉唑晶型化合物〇. 15份，乳糖1. 7份，甘露醇 l. 5份，磷酸氫二鈉0. 7份，黃原膠0. 2份，三氯蔗糖0. 04份，二氧化硅0. 07份。
[0035] 制備方法： 1) 原輔料處理：用振動(dòng)篩粉機(jī)將原料蘭索拉唑過(guò)80目篩； 2) 稱量：根據(jù)工藝處方量稱量各原輔料； 3) 總混：將全部處方量的原輔料加入到三維混合機(jī)中，混合速度12r/min，開啟混合機(jī) 混合45分鐘； 4) 分裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中分裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
[0036] 試驗(yàn)例1:穩(wěn)定性試驗(yàn)中雜質(zhì)檢查 按照實(shí)施例1制備3批樣品，編號(hào)為001、002、003 對(duì)照品1 :按照"蘭索拉唑的合成工藝改進(jìn)"【劉艷飛，李永欣等.蘭索拉唑的合成工 藝改進(jìn)[J]，精細(xì)化工中間體，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的蘭索拉唑精品， m. p.l69-171°C (分解）。
[0037] 對(duì)照品2 :按照CN1681802A實(shí)施例2的方法制得的蘭索拉唑D晶型； 對(duì)照品3 :市售的蘭索拉唑原料藥 雜質(zhì)檢查方法：參照"蘭索拉唑腸溶膠囊中雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證、檢查及控制"【夏桂民， 等.蘭索拉唑腸溶膠囊中雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證、檢查及控制.藥物分析雜質(zhì)，2012,32 (6): 1022-1027】中的方法測(cè)定各樣品中的各雜質(zhì)含量。結(jié)果見表1所示： 表1、蘭索拉唑穩(wěn)定性試驗(yàn)中雜質(zhì)檢查
由以上結(jié)果可以看出，本發(fā)明提供的蘭索拉唑晶型化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì) B的含量較對(duì)照品顯著降低。
[0038] 試驗(yàn)例2:流動(dòng)性試驗(yàn) 方法：按照實(shí)施例1制備3批樣品，編號(hào)為001、002、003，分別取樣，采用固定漏斗法， 將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適宜高度，使蘭索拉唑從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部 與漏斗口接觸，測(cè)出蘭索拉唑堆積層的斜邊與水平線的夾角(休止角Θ )。結(jié)果見表2所示： 表2、蘭索拉唑的流動(dòng)性試驗(yàn)結(jié)果
由以上結(jié)果可以看出，本發(fā)明提供的蘭索拉唑晶型化合物具有很好的流動(dòng)性。
[0039] 試驗(yàn)例3:溶出度試驗(yàn) 按照實(shí)施例1制備3批樣品，編號(hào)為001、002、003 對(duì)照品1 :按照"蘭索拉唑的合成工藝改進(jìn)"【劉艷飛，李永欣等.蘭索拉唑的合成工 藝改進(jìn)[J]，精細(xì)化工中間體，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的蘭索拉唑精品， m.p.l69-171°C (分解）。
[0040] 對(duì)照品2 :按照CN1681802A實(shí)施例2的方法制得的蘭索拉唑D晶型； 對(duì)照品3 :市售的蘭索拉唑原料藥 方法：將不同的蘭索拉唑按照《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄X C法第二法 考察溶出度。以PH6. 8磷酸鹽緩沖液900mL為溶出介質(zhì)，溫度為37°C，轉(zhuǎn)速為75r · min \ 每個(gè)待測(cè)樣品中的藥物量為30mg。采用紫外分光光度法分別于5、10、15、20和30min取樣 進(jìn)行溶出度測(cè)定，檢測(cè)波長(zhǎng)為284nm，在5-25mg · L 1內(nèi)線性關(guān)系良好，回收率、精密度實(shí)驗(yàn) 均符合方法學(xué)要求。結(jié)果見表3: 表3、蘭索拉唑的溶出度考察結(jié)果
由以上結(jié)果可以看出，本發(fā)明提供的蘭索拉唑晶型化合物的溶出度相比于對(duì)照藥品具 有極其顯者的提尚。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物干混懸劑，其特征在于：所述的組合物干混懸 劑由蘭索拉唑、乳糖、甘露醇、磷酸氫二鈉、黃原膠、三氯蔗糖、二氧化硅制成；所述的蘭索拉 唑?yàn)榫w，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物干混懸劑，其特征在于：以 重量份計(jì)，所述的組合物由〇. 1-0. 2重量份的蘭索拉唑、1. 5-1. 7重量份的乳糖、1. 3-1. 5重 量份的甘露醇、〇. 5-0. 7重量份的磷酸氫二鈉、0. 1-0. 2重量份的黃原膠、0. 02-0. 04重量份 的三氯蔗糖、〇. 05-0. 07重量份的二氧化硅制成。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物干混懸劑，其特征在于：以 重量份計(jì)，所述的組合物由〇. 15重量份的蘭索拉唑、1. 6重量份的乳糖、1. 4重量份的甘露 醇、0. 6重量份的磷酸氫二鈉、0. 15重量份的黃原膠、0. 03重量份的三氯蔗糖、0. 06重量份 的二氧化硅制成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物干混懸劑，其特征在 于，所述的組合物干混懸劑的制備方法包括以下步驟： 1) 原輔料處理：用振動(dòng)篩粉機(jī)將原料蘭索拉唑過(guò)80目篩； 2) 稱量：根據(jù)工藝處方量稱量各原輔料； 3) 總混：將全部處方量的原輔料加入到三維混合機(jī)中，混合速度12r/min，開啟混合機(jī) 混合45分鐘； 4) 分裝：將顆粒加入到顆粒包裝機(jī)中分裝，控制裝量差異符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物干混懸劑，其特征在于，所 述蘭索拉唑的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將蘭索拉唑粗品進(jìn)行研磨，過(guò)60目篩，然后加入到體積為蘭索拉唑重量的7倍的甲 醇中，130轉(zhuǎn)/分鐘攪拌10分鐘； (2) 110轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下加入體積為蘭索拉唑重量的5倍的丙酮，同時(shí)升溫至30°C ; (3) 溶液加完后，靜置3小時(shí)，150轉(zhuǎn)/分鐘攪拌的條件下滴加0°C的體積為蘭索拉唑 重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的體積比為2: 3, 2h內(nèi)勻速滴加完 畢； (4) 滴加完成后降溫至-10°C，在95轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌速率下繼續(xù)攪拌3h，靜置Ih析出 晶體，過(guò)濾，洗滌，真空干燥獲得蘭索拉唑晶體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療胃病的藥物蘭索拉唑組合物干混懸劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述的組合物干混懸劑由蘭索拉唑、乳糖、甘露醇、磷酸氫二鈉、黃原膠、三氯蔗糖、二氧化硅制成。所述的蘭索拉唑?yàn)樾戮突衔?，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所述，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的蘭索拉唑，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的蘭索拉唑晶型化合物不含雜質(zhì)E，且雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量顯著降低，并且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其含量變化較小，具有優(yōu)良的流動(dòng)性和顯著改善的溶出度，利用此晶型化合物制成的蘭索拉唑干混懸劑穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低。
【IPC分類】A61P31/04, A61P1/04, A61K9/16, A61K31/4439
【公開號(hào)】CN104997738
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510483700
【發(fā)明人】劉春同
【申請(qǐng)人】青島藍(lán)盛洋醫(yī)藥生物科技有限責(zé)任公司
【公開日】2015年10月28日
【申請(qǐng)日】2015年8月10日