阿扎胞苷（azacitidine));抗激素療 法用藥（例如激素受體拮抗劑、SERM或芳香酶抑制劑）；有絲分裂抑制劑（例如長春新堿或 紫杉醇（paclitaxel));拓?fù)洚悩?gòu)酶（I或II)抑制劑（例如米托蒽醌（mitoxantrone)和 伊立替康（irinotecan));凋亡誘導(dǎo)劑（例如ABT-737);核酸療法用藥（例如反義或RNAi 藥物）；核受體配體（例如激動劑和/或詰抗劑：全反式視黃酸或貝沙羅汀（bexarotene)); 表觀遺傳革巴向劑，例如組蛋白脫乙酰基酶抑制劑（例如伏立諾他（vorinostat))、低甲基化 劑（例如地西他濱（decitabine));蛋白質(zhì)穩(wěn)定性調(diào)節(jié)劑，例如Hsp90抑制劑、泛素和/或 泛素樣綴合型或脫綴合型（deconjugating)分子；或EGFR抑制劑（埃羅替尼）。
[0127] 在一些實(shí)施方案中，所述一種或多種另外的治療劑是緩和性滴眼液（也被稱為 "人造淚液")，所述緩和性滴眼液包括（但不限于）含有聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、丙三 醇、聚乙二醇（例如PEG400)或羧甲基纖維素的組合物。人造淚液可以通過補(bǔ)償降低的淚 液膜的濕潤和潤滑能力而有助于干眼癥治療。在一些實(shí)施方案中，所述另外的治療劑是粘 液溶解藥物（例如N-乙?；?半胱胺酸），所述藥物可以與粘蛋白相互作用，并且因此降低 淚液膜的粘度。
[0128] 在一些實(shí)施方案中，所述另外的治療劑包括抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、 麻醉劑、消炎劑（包括留體類和非留體類消炎劑）以及抗過敏劑。適合的藥物的實(shí) 例包括：氨基糖苷類，例如阿米卡星（amikacin)、慶大霉素（gentamycin)、妥布霉 素（tobramycin)、鏈霉素（streptomycin)、奈替米星（netiImycin)以及卡那霉素 (kanamycin);氣喹諾酮類（fluoroquinolones)，例如環(huán)丙沙星（ciprofloxacin)、 諾氟沙星（norf loxacin)、氧氟沙星（of loxacin)、曲伐沙星（trovaf loxacin)、洛美 沙星（Iomefloxacin)、左氧氟沙星（Ievofloxacin)以及依諾沙星（enoxacin);萘 啶；磺胺類；多粘菌素；氯霉素（chloramphenicol);新霉素（neomycin);巴龍霉素 (paromomycin);甲橫酸粘菌素（coIistimethate);桿菌肽素（bacitracin);萬古霉 素（vancomycin);四環(huán)素類（tetracyclines);利福平（rifampin)及其衍生物（"利 福平類"）；環(huán)絲氨酸（cycloserine) ;β-內(nèi)酰胺；頭胞菌素類（cephalosporins);兩 性霉素類（amphotericins);氟康唑（fluconazole);氟胞啼啶（flucytosine);納他霉 素（natamycin);咪康唑（miconazole);酮康唑（ketoconazole);皮質(zhì)類固醇；雙氯芬 酸（diclofenac);氣比洛芬（flurbiprofen);酮略酸（ketorolac);舒洛芬（suprofen); 色甘酸；洛度沙胺（Iodoxamide);左卡巴斯?。↖evocabastin);萘唑啉；安他唑啉 (antazoline);苯P比胺（pheniramine);或氮雜內(nèi)酯類抗生素。
[0129] 將通過具體實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。以下實(shí)施例是出于說明性目的而提供， 并非旨在以任何方式限制本發(fā)明。熟習(xí)所述項(xiàng)技術(shù)者將容易識別出可被改變或修改以產(chǎn)生 基本相同結(jié)果的多種非關(guān)鍵參數(shù)。 實(shí)施例
[0130] 實(shí)施例1
[0131] 魯索利替尼磷酸鹽的緩釋和速釋制劑
[0132] 制劑 SR-2
[0133] 根據(jù)以下方案制備25mg魯索利替尼磷酸鹽緩釋制劑。制劑組分提供于表1a中。 百分比是以重量計。
[0134] 表1a
[0135]
[0136] a基于游離堿計，磷酸鹽與游離堿的換算系數(shù)為0. 7575。
[0137] 方案
[0138] 步驟1.將微晶纖維素、魯索利替尼磷酸鹽、乳糖一水合物和羥丙甲纖維素添加到 適合的摻混機(jī)中并且混合。
[0139] 步驟2.將來自步驟1的混合物轉(zhuǎn)移到適合的制粒機(jī)中并且混合。
[0140] 步驟3.在混合的同時添加純化水。
[0141] 步驟4.篩選來自步驟3的濕顆粒。
[0142] 步驟5.將來自步驟4的顆粒轉(zhuǎn)移到適合的干燥器中，并且干燥直到LOD不大于 3%〇
[0143] 步驟6.篩選來自步驟5的顆粒。
[0144] 步驟7.在適合的摻混機(jī)中將膠態(tài)二氧化硅與步驟6中的顆粒進(jìn)行混合。
[0145] 步驟8.將硬脂酸和硬脂酸鎂與步驟7中的摻混物進(jìn)行混合，并且持續(xù)摻混。
[0146] 步驟9.在適合的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上對步驟8中的最終摻混物進(jìn)行壓縮。
[0147] 制劑 SR-I
[0148] 已如下文所描述制備了另一種25mg魯索利替尼磷酸鹽緩釋制劑。制劑組分提供 于表1b中。百分比是以重量計。
[0149] 表1b
[0150]
[0151] a基于游離堿計，磷酸鹽與游離堿的換算系數(shù)為0. 7575。
[0152]
[0153] 步驟1.將微晶纖維素、魯索利替尼磷酸鹽、乳糖一水合物和羥丙甲纖維素添加到 適合的摻混機(jī)中并且混合。
[0154] 步驟2.將來自步驟1的混合物轉(zhuǎn)移到適合的制粒機(jī)中并且混合。
[0155] 步驟3.在混合的同時添加純化水。
[0156] 步驟4.篩選來自步驟3的濕顆粒。
[0157] 步驟5.將來自步驟4的顆粒轉(zhuǎn)移到適合的干燥器中，并且干燥直到LOD不大于 3%〇
[0158] 步驟6.篩選來自步驟5的顆粒。
[0159] 步驟7.在適合的摻混機(jī)中將膠態(tài)二氧化硅與步驟6中的顆粒進(jìn)行混合。
[0160] 步驟8.將硬脂酸和硬脂酸鎂與步驟7中的摻混物混合，并且持續(xù)摻混。
[0161] 步驟9.在適合的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上對步驟8中的最終摻混物進(jìn)行壓縮。
[0162] 制劑C一速釋
[0163] 魯索利替尼磷酸鹽的速釋劑型可以以藥品Jakaii? (魯索利替尼磷酸鹽（片劑） (NDA號N202192))形式以5mg、10mg、15mg、20mg和25mg劑量購得。所述可商購劑型與3期 C0MF0RT-1和C0MF0RT-II研究中所使用的相同。
[0164] 實(shí)施例2
[0165] 緩釋制劑的生物利用度研究
[0166] 在健康成年志愿者中進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于魯索利替尼磷酸鹽的緩釋和速釋制劑的相對 生物利用度研究。向處于禁食狀態(tài)的受試者給予單次口服劑量的速釋制劑（25mg，參見實(shí)施 例1)或單次口服劑量的緩釋制劑（25mg，參見實(shí)施例1)。測量魯索利替尼血漿濃度并且在 圖1中比較。表2a提供對比的藥代動力學(xué)（PK)數(shù)據(jù)。
[0167] 表 2a*
[0169] *PK值以平均值土SD和幾何平均值的形式提供
[0170] 生物利用度研究的說明
[0171] 進(jìn)行這項(xiàng)研究以評價兩種魯索利替尼磷酸鹽緩釋（SR)制劑相較于魯索利替尼磷 酸鹽速釋（IR)片劑的藥代動力學(xué)性能。所述研究按3階段研究進(jìn)行，其中每名受試者均接 受IR片劑、SR-I片劑和SR-2片劑，受試者全部處于禁食狀態(tài)。所有治療都以一個片劑的 單次劑量施用。這項(xiàng)研究中所招募的九名健康受試者在階段1中接受IR片劑，并且將繼續(xù) 所述研究的8名受試者隨機(jī)分成2個序列以在階段2和階段3中接受SR-I和SR-2片劑。
[0172] 所述研究中所招募的9名受試者根據(jù)隨機(jī)化進(jìn)度（參見表2b)接受單次劑量的IR 片劑、SR-I片劑和SR-2片劑。給藥是在至少10小時禁食過夜后經(jīng)口施用，并且在施用后 約3小時供應(yīng)一份標(biāo)準(zhǔn)餐。在治療期之間制定了一個7日（不少于5日）的清除期。
[0173] 使用淡紫色頂蓋（K2EDTA) Vacutainer?管在給藥后 0、0. 25、0. 5、1、1. 5、2、3、4、 6、8、12、16、24和36小時采集用于測定魯索利替尼血漿濃度的血液樣品。未采集用于測定 魯索利替尼尿液濃度的樣品。
[0174] 表2b.關(guān)于研究的隨機(jī)化進(jìn)度
[0176] *受試者在階段2開始之前退出研究
[0177] 血衆(zhòng)和尿液樣品被運(yùn)送到因塞特公司（Incyte Corporation)以進(jìn)行魯索利替尼 濃度測定。通過GLP認(rèn)證的LC/MS/MS法，以InM至1000 nM的線性范圍對所述血漿樣品進(jìn) 行測定。
[0178] 所有PK血液樣品都在其排定時間5分鐘內(nèi)采集，并且因此將相對于劑量施用時間 的排定時間用于所有藥代動力學(xué)分析。
[0179] 利用 Phoenix WinNonlin 6. 0 版本（Pharsight Corporation, Mountain View，CA)，使用標(biāo)準(zhǔn)非房室藥代動力學(xué)方法來分析魯索利替尼血漿濃度數(shù)據(jù)。因此，從觀測 到的血漿濃度數(shù)據(jù)中直接獲得CniaJPTniax。吸收滯后時間（Tlag)定義為緊接與第一可測量 (非零）濃度對應(yīng)的時間之前的取樣時間。使用末端處置相中的濃度數(shù)據(jù)的對數(shù)線性回歸 來估算末端相處置速率常數(shù)（λ z)，并且以In (2)/λ z的形式估算t1/2。通過對增加的濃度 使用線性梯形規(guī)則以及對減少的濃度使用對數(shù)梯形規(guī)則來估算AUC。t，并且以AUC。t+C t/Az的形式計算總AUC。"。以劑量/AUC。"的形式估算口服劑量清除率（C1/F)，并且以劑量/ [AUC。"*λζ]形式估算末端相分布體積（Vz/F)。
[0180] 使用2因素 ANOVA比較多種治療之間的對數(shù)變換藥代動力學(xué)參數(shù)，其中治療為 固定因素并且受試者為隨機(jī)因素。使用相對生物利用度的幾何平均值和C_、AUC。t以及 AUC。"的90%置信區(qū)間（由從ANOVA得到的調(diào)整均值（最小二乘均值）計算得到）來估算 空腹施用SR制劑（測試治療）相較于空腹施用IR片劑（參照治療）的相對生物利用度。 所有的統(tǒng)計學(xué)分析都是使用SAS 9. 1版本（SAS Institute, Inc.，Cary, NC)來進(jìn)行。
[0181] 實(shí)施例3
[0182] 緩釋臨床試驗(yàn)
[0183] 在患有骨髓纖維化（MF)的患者中進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)?？偣舱心剂?41名受試者， 并且獲得基線時的脾臟體積和總癥狀評分。將緩釋制劑SR-2(參見實(shí)施例1)片劑施用禁 食患者。所有患者都用每日一次25mg劑量治療，持續(xù)8周。8周后，根據(jù)臨床反應(yīng)，使研究 者（a)維持相同的SR-2劑量，（b)將劑量提高到50mg每日一次，（c)將劑量提高到交替的 25mg和50mg劑量，每日給藥一次，或⑷轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂盟籴屩苿┻M(jìn)行治療。
[0184] 與脾臟體積和總癥狀評分有關(guān)的數(shù)據(jù)連同來自僅以速釋制劑對患者給藥的 C0MF0RT-1研究的對比數(shù)據(jù)一起提供于圖2和3中。關(guān)于C0MF0RT-1研究的細(xì)節(jié)，參見下文 實(shí)施例A。如圖2和3中可見，使用25mg緩釋制劑的治療幾乎與C0MF0RT-I研究中的速釋 制劑一樣有效。如圖2所示，COMFORT-1中脾臟體積應(yīng)答者的百分比在第12周和第24周 時分別為39. 4%和43. 9%。緩釋研究中脾臟體積應(yīng)答者的百分比在第16周時為28. 9%。 類似地，如圖3中所示，COMFORT-1中總癥狀評分應(yīng)答者的百分比在第12周和第24周時分 別為46. 3%和45. 9%。如圖3中所示，緩釋研究中總癥狀評分應(yīng)答者的百分比為36. 8%。
[0185] 與平均血小板計數(shù)和平均血紅蛋白水平（Hgb)有關(guān)的數(shù)據(jù)連同來自C0MF0RT-I研 究的對比數(shù)據(jù)一起呈現(xiàn)于下文表3中。如從數(shù)據(jù)可見，SR患者中與基線血小板計數(shù)相比的 平均變化約為C0MF0RT-I中所觀測到的變化的一半。血紅蛋白水平可見類似結(jié)果。數(shù)據(jù)以 平均值土 SD的形式顯示。 「01861 衷 3
[0188] 實(shí)施例4
[0189] MF患者中SR與IR制劑之間魯索利替尼穩(wěn)態(tài)血漿濃度對比
[0190] 在圖4中比較了緩釋（SR)與速釋（IR)制劑之間重復(fù)接受25mg劑量的骨髓纖維 化（MF)患者體內(nèi)魯索利替尼的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。對比藥代動力學(xué)參數(shù)提供于下文表4a中。
[0191] 表 4a*
[0193] a來自實(shí)施例3中所描述的SR研究
[0194] b來自下文所描述的IR研究（MF患者中開放標(biāo)簽研究的說明）