干眼癥預防/治療劑的制作方法
【技術領域】 本發(fā)明涉及用于增加淚液分泌的眼用組合物，具體而言，本發(fā)明涉及在用眼負擔過重 導致淚腺功能降低而減少淚腺分泌量時用于增加淚液的眼用組合物。
【背景技術】 淚液是覆蓋眼球最外層的厚約7 μπι的薄液層。淚液具有從表層起為油層、水層、粘蛋 白層的3層結構，上述各層相互影響，調(diào)整淚液的結構。另外，上述淚液的各層中，含有例如 乳鐵蛋白、溶菌酶、IgA、IgG及白蛋白等蛋白質(zhì)、蠟、膽固醇、糖類、粘蛋白等各種成分。作為 含有上述成分的淚液的功能，可列舉有保持眼睛表面環(huán)境濕潤、防御從外界侵入的病原體 等帶來的感染、供給眾多生理活性物質(zhì)、以及向無血管組織的角膜供給氧等。 如上所述，雖然淚液具有多種功能，但是在例如淚液的分泌發(fā)生異常，其量/質(zhì)發(fā)生變 化，導致淚液的蒸發(fā)量增加等情況下，有時將無法正常發(fā)揮淚液的功能。當發(fā)生這樣的淚液 異常時，主訴自覺癥狀為眼睛干燥等干眼癥癥狀的癥例較多。 雖然已經(jīng)報告有多種原因引起上述干眼癥癥狀，但是作為近年來受到關注的原因之 一，包括因看著個人電腦（PC)的顯示畫面（VDT)而進行的作業(yè)（VDT作業(yè)）所造成的對眼 睛的負擔。 近年來，隨著IT技術的提高和基本設施建設的充實，在日常生活中使用PC的機會飛 躍式增加。根據(jù)Intel公司估算，據(jù)說世界上約有10億臺接入互聯(lián)網(wǎng)的PC，現(xiàn)今，幾乎所 有的辦公室工作者均一邊觀看VDT -邊進行工作。隨著這樣的PC使用頻率的增加，已經(jīng)確 認了因 VDT作業(yè)而導致的主訴伴隨著視覺障礙的眼睛疲勞、干眼癥癥狀的人數(shù)的增加，在 發(fā)達國家，已開始將其作為重大健康問題對待。干眼癥癥狀的原因之一被認為是，由于VDT 作業(yè)，眨眼次數(shù)降低至通常的四分之一左右，淚液的蒸發(fā)量增加，但是本發(fā)明人新發(fā)現(xiàn)了以 下事實：由于進行VDT作業(yè)等而使眼睛承受過大負擔，導致淚腺功能降低，淚液的分泌量減 少。 另外，上述的對眼睛的負擔被懷疑是氧化應激，根據(jù)中村等人于2007年的（非專利文 獻1)報告顯示，由于VDT作業(yè)而引起的角膜上皮障礙是因氧化應激而導致的。 目前，作為緩和這樣的眼睛疲勞、眼睛干燥等不適癥狀的方法，已知有通過向眼中滴加 人工淚液而從外部補充所不足的淚液的方法、封閉淚小點的方法等。然而，上述方法均只不 過是暫時的對癥療法，不能令人滿意。因此，需要的并非是上述對癥療法，而是通過增加所 減少的淚液的分泌量，從而從根本上改善眼睛干燥、異物感、眼睛的不適感、眼睛的疲勞等 癥狀的方法以及具有上述效果的組合物。 而且，干眼癥與淚腺組織中的活性氧有關，為了預防、治療干眼癥，需要抑制淚腺組織 中的活性氧的生成。 現(xiàn)有技術文獻 非專利文獻 非專利文獻 l:Investigative Ophthalmology&Visual Science，April 2007，V〇1.48， No. 4，pl552 - 1558 Involvement of Oxidative Stress on Corneal Epithelial Alterations in a Blink - Suppressed Dry Eye

【發(fā)明內(nèi)容】
在上述背景下，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，馬基莓（Maquiberry)的萃取物抑制淚液的分泌能力降 低，而且抑制淚腺組織中的活性氧的生成。而且發(fā)現(xiàn)，在馬基莓的萃取物中大量含有的花翠 素（Delphinidin)的糖苷對于上述生理活性發(fā)揮重要作用，從而完成了本發(fā)明。 即，本發(fā)明的目的在于提供一種通過馬基莓萃取物或花翠素（Delphinidin)糖苷來抑 制淚液的分泌能力降低、并且抑制淚腺組織中生成活性氧的具有新成分的干眼癥預防/治 療劑。 用于解決課題的手段 為了解決上述課題的本發(fā)明的特征如下所述。 1. 干眼癥預防/治療劑含有馬基莓萃取物作為有效成分。 2. 干眼癥預防/治療劑，其含有從馬基莓中萃取的花翠素（Delphinidin)糖苷作為有 效成分。 3. 干眼癥預防/治療劑，其含有花翠素（Delphinidin)-3-桑布雙糖苷 (sambubioside)-5_ 葡糖苷（glucoside)、花翠素 _3, 5-二葡糖苷（diglucoside)、花翠 素-3-桑布雙糖苷及花翠素-3-葡糖苷中的至少一種作為有效成分。 4. 干眼癥預防/治療劑，其含有花翠素-3, 5-二葡糖苷作為有效成分。 5. 干眼癥預防/治療劑，其含有包含花翠素-3, 5-二葡糖苷的馬基莓萃取物作為有效 成分。 6. 抑制淚液分泌能力降低的抑制劑，其含有馬基莓萃取物作為有效成分。 7. 抑制淚液分泌能力降低的抑制劑，其含有從馬基莓中萃取的花翠素（Delphinidin) 糖苷作為有效成分。 8. 抑制淚液分泌能力降低的抑制劑，其含有花翠素-3-桑布雙糖苷-5-葡糖苷、花翠 素-3, 5-二葡糖苷、花翠素-3-桑布雙糖苷及花翠素-3-葡糖苷作為有效成分。 9. 抑制淚液分泌能力降低的抑制劑，其含有包含花翠素_3, 5-二葡糖苷的馬基莓萃取 物作為有效成分。 10. 抑制淚腺組織中的活性氧生成的抑制劑，其含有馬基莓萃取物作為有效成分。 11. 抑制淚腺組織中的活性氧生成的抑制劑，其含有從馬基莓中萃取的花翠素 (Delphinidin)糖苷作為有效成分。 12. 抑制淚腺組織中的活性氧生成的抑制劑，其含有花翠素-3-桑布雙糖苷-5-葡糖 苷、花翠素-3, 5-二葡糖苷、花翠素-3-桑布雙糖苷及花翠素-3-葡糖苷中的至少一種作為 有效成分。 13. 抑制淚腺組織中的活性氧生成的抑制劑，其含有花翠素-3, 5-二葡糖苷作為有效 成分。 14. 抑制淚腺組織中的活性氧生成的抑制劑，其含有包含花翠素-3, 5-二葡糖苷的馬 基莓萃取物作為有效成分。
【附圖說明】 圖1為表示針對小鼠應激性干眼癥模型反復給予馬基莓萃取物4天后的該模型的淚液 分泌能力變化（測定值，平均值土標準誤差，**P〈〇. Ol相對于初始值，#P〈〇. 05相對于載 體）的圖。 圖2為表示針對小鼠應激性干眼癥模型反復給予馬基莓萃取物4天后的該模型的淚液 分泌能力變化（相對于給予前的值的變動比，平均值土標準誤差，**P〈〇. 01相對于初始值， #ρ〈0·05相對于載體）的圖。 圖3為表示針對小鼠應激性干眼癥模型反復給予馬基莓萃取物5天后的該模型的淚液 分泌能力變化的圖。 圖4為表示馬基莓萃取物抑制淚腺細胞中的活性氧種產(chǎn)生的效果的圖。 圖5為表示比較馬基莓萃取物與其他提取物的抑制淚腺細胞中的活性氧種產(chǎn)生的效 果的圖。 圖6為表示從馬基莓萃取物中分離出的花翠素糖苷的抑制活性氧種產(chǎn)生的效果的圖。 圖7為馬基莓萃取物的HPLC圖。 圖8為馬基莓萃取物的Fr. 1:花翠素-3-桑布雙糖苷-5-葡糖苷的HPLC圖。 圖9為馬基莓萃取物的Fr. 2:花翠素-3, 5-二葡糖苷的HPLC圖。 圖10為馬基莓萃取物的Fr. 5:花翠素-3-桑布雙糖苷的HPLC圖。 圖11為馬基莓萃取物的Fr. 6:花翠素-3-葡糖苷的HPLC圖。 圖12為表示Fr. 2:花翠素-3, 5-二葡糖苷（實施例3)及Fr. 6:花翠素-3-葡糖苷 (實施例5)、和花翠素-3-蕓香糖苷的抑制淚腺細胞中的活性氧種產(chǎn)生的效果的圖。 圖13為表示比較Fr. 6:花翠素-3-葡糖苷（實施例5)與其他花色素苷（anthocyanin) 類（矮牽牛素（Petunidin)-3-葡糖苷、芍藥素（Peonidin)-3-葡糖苷、錦葵色素 (Movidin)-3-葡糖苷、矢車菊素（Cyanidin)-3-葡糖苷）的抑制淚腺細胞的活性氧種產(chǎn)生 的效果的圖。 圖14為表示相對于淚腺細胞的各種花色素苷（花翠素-3, 5-二葡糖苷、D3G5G ;花翠 素-3-葡糖苷、D3G ;花翠素-3-蕓香糖苷、D3R)的吸收量的比較的圖。
【具體實施方式】 以下詳細說明本發(fā)明。 本發(fā)明的干眼癥預防/治療劑、抑制淚液分泌能力降低的抑制劑、或抑制淚腺組織中 的活性氧生成的抑制劑含有馬基莓萃取物或從馬基莓中萃取的花翠素（Delphinidin)糖 苷作為有效成分。 另外，本發(fā)明的干眼癥預防/治療劑、或抑制淚腺組織中的活性氧生成的抑制劑含有 花翠素-3-桑布雙糖苷-5-葡糖苷、花翠素-3, 5-二葡糖苷、花翠素-3-桑布雙糖苷及花翠 素-3-葡糖苷中的至少一種以上作為有效成分。 上述花翠素為下述化學式（1)所示的化合物。