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      抗分泌因子(af)在膠質(zhì)母細胞瘤治療中的用圖_2

      文檔序號:9307575閱讀:來源:國知局
      比(圖9),用AF-16預處理增加了染色的強度和經(jīng)染色的腫瘤細胞核的頻率(示例 性細胞用白色箭頭指出)(圖10)。該結果記錄了 AF-16促進標記物至胞內(nèi)腫瘤細胞結構即 治療靶標的攝取和結合。
      【具體實施方式】
      [0046] 定義和縮寫
      [0047] 縮寫
      [0048] IFP:組織液壓;
      [0049] PBS:磷酸鹽緩沖液;
      [0050] AF:抗分泌因子,全長AF蛋白(如SEQIDNO:1所示);
      [0051] AF-6:六肽 CHSKTR (如 SEQ IDN0:2所示);
      [0052] AF-16:由氨基酸 VCHSKTRSNPENNVGL 組成的肽(如 SEQ ID NO: 3 所示);
      [0053] AF-8:七肽(speta p印tide)VCHSKTR (如 SEQ IDN0:4所示);
      [0054]八肽 IVCHSKTR (如 SEQ IDN0:5所示);
      [0055]五肽 HSKTR (如 SEQ ID NO: 6 所示)。
      [0056] SPC:特殊處理的谷物
      [0057] RTT :測量大鼠小腸中的標準化的分泌響應的方法,如SE 9000028-2 (公開號 466331)中所公開用于測量AF (ASP)的含量。
      [0058] 定義
      [0059] 蛋白質(zhì)是由通過肽鍵連接在一起的氨基酸殘基構成的生物大分子。蛋白質(zhì),作為 氨基酸線性聚合物,也被稱為多肽。通常,蛋白具有50-800個氨基酸殘基,并因此具有在約 6, 000至約幾十萬道爾頓或更多范圍內(nèi)的分子量。小蛋白被稱為肽、多肽或寡肽。術語〃蛋 白質(zhì)〃、〃多肽〃、〃寡肽〃和〃肽〃可在本文的上下文中互換使用。肽可具有非常少的氨基 酸殘基,諸如2-50個氨基酸殘基(aa)。
      [0060] 〃藥物組合物〃,在本文的上下文中,是指包含可選地與藥學活性賦形劑諸如載體 或媒介物組合的治療有效量的抗分泌因子(AF)蛋白的組合物。所述藥物組合物被配制用 于適當?shù)氖┯猛緩剑鍪┯猛緩娇筛鶕?jù)患者的情況以及其它因素諸如年齡或偏好選擇而 變化。包含抗分泌因子(AF)蛋白的藥物組合物可用作藥物遞送系統(tǒng)。藥物組合物在施用 后向人或動物的身體呈遞活性物質(zhì)。所述藥物組合物可呈片劑、丸劑、錠劑、膠囊、糞便丸劑 (stool pills)、凝膠劑、溶液等的形式,但不限于此。
      [0061] 術語〃藥學活性鹽〃是指抗分泌因子(AF)蛋白、其肽或其多肽,或其同系物和/ 或其片段的鹽,所述鹽基于所謂的霍夫邁斯特系列(Hofmeiser' s series)可以為任何源自 于其的鹽。藥學活性鹽的其它實例包括三氟乙酸鹽、乙酸鹽和賴氨酸氯化物,本發(fā)明不限于 此。
      [0062] 術語〃抗分泌性〃在本文的上下文中是指抑制或減少分泌和/或流體轉移。因此, 術語"抗分泌因子(AF)蛋白"是指一類能夠抑制或減少或另外調(diào)控體內(nèi)流體轉移以及分 泌的蛋白。
      [0063] 在本文的上下文中,〃等效活性〃涉及抗分泌因子(AF)蛋白、其肽或其多肽,或其 同系物、其衍生物和/或其片段的生物效應,即其改善療法和/或用于治療膠質(zhì)母細胞瘤的 能力。用于測試和/或測量此類能力的標準化實例是本技術領域所熟知的。在本申請的實 驗章節(jié)諸如實施例1-4中給出實例。
      [0064] 在本文的上下文中,術語〃抗分泌因子蛋白〃、〃抗分泌因子(AF)蛋白〃、"AF-蛋白 〃、AF或其同系物、衍生物或片段可與如W0 97/08202所定義的術語〃抗分泌因子〃或〃抗 分泌因子蛋白"互換使用,并且是指具有抗分泌性和/或等效功能性和/或類似物活性或 者其修飾不改變多肽功能的抗分泌因子(AF)蛋白或其肽或其同系物、其衍生物和/或其片 段。因此,應該理解〃抗分泌因子〃、〃抗分泌因子蛋白〃、〃抗分泌肽〃、〃抗分泌片段〃或 〃抗分泌因子(AF)蛋白〃在本文的上下文中也可指其衍生物、同系物或片段。這些術語全 都可在本發(fā)明的上下文中互換使用。此外,在本文的上下文中術語〃抗分泌因子"可縮寫為 〃AF〃。在本文的上下文中的抗分泌因子(AF)蛋白也指如之前W097/08202和W0 00/38535 所定義的具有抗分泌性的蛋白??狗置谝蜃舆€在如WO 05/030246中公開。術語抗分泌因 子還意指如SE 900028-2和W0 00/38535所公開的富含抗分泌因子的蛋黃中的天然抗分泌 因子,如下文進一步描述。
      [0065] 〃醫(yī)療食物〃在本文的上下文中是指食物、食物補充劑或用于特殊膳食用途的食 物,其用抗分泌因子(AF)蛋白制備或可替選地具有誘導內(nèi)源AF的合成和/或活化的能力。 所述食物可為呈流體或固體形式(諸如液體或粉末)的任何適合的食物,或任何其它適當 的食料。此類物質(zhì)的實例可見于W0 0038535或W0 91/09536。
      [0066] 〃霧化器〃在本文的上下文中是指以霧的形式遞送液體藥物至呼吸道的醫(yī)療裝 置。
      [0067] 術語〃氣霧劑〃在本文的上下文中是指微細固體或液體顆粒的氣體懸浮液。
      [0068] 在本文的上下文中,使用術語〃細胞抑制劑(cytostaticum)〃,以及〃細胞抑制藥 物〃、〃細胞抑制劑(cytostatica)〃、〃細胞抑制試劑〃或〃細胞抑制化合物〃,術語可互換 并涉及用于癌癥療法且通常向進行化療的患者施用的藥物(細胞抑制試劑是所謂的抗癌 藥)。細胞抑制試劑是抑制(check)病理細胞和正常細胞的生長的物質(zhì)。此類物質(zhì)因此可 用于腫瘤的化療治療中,但也用于去除腫瘤后的術后和/或放射后治療中。細胞抑制試劑 可呈現(xiàn)液體、粉末或顆粒形式,還可選地深度冷凍。本領域技術人員將從過多的可商購獲得 的細胞抑制試劑中調(diào)整細胞抑制劑的選擇和劑量。
      [0069] 在本文的上下文中,使用術語〃細胞毒素〃以及〃細胞毒性藥物〃、〃細胞毒性劑 (cytotoxica)〃、〃細胞毒性試劑〃或〃細胞毒性化合物〃,術語可互換并涉及可用于癌癥療 法且通常向進行化療的患者施用的藥物(細胞毒性試劑是所謂的抗癌藥)。細胞毒性試劑 是對細胞有毒性并因而可抑制病理細胞和正常細胞的生長的物質(zhì)。此類物質(zhì)因此可用于腫 瘤的化療治療中,但也用于去除腫瘤后的術后治療或放射后療法中。細胞毒性試劑可呈現(xiàn) 液體、粉末或顆粒形式,還可選地深度冷凍。本領域技術人員將從過多的可商購獲得的細胞 毒性劑中調(diào)整細胞毒性劑的選擇和劑量。
      [0070] 在本文的上下文中,術語〃佐劑"可用于描述改變其它藥劑作用的藥理學試劑和/ 或免疫試劑。本申請中的佐劑增強或優(yōu)化了接受者對施用的活性物質(zhì)的使用,因此使所述 物質(zhì)的必需量最小化。
      [0071] 多形性膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤可在本文的上下文中為巨細胞膠質(zhì)母細胞瘤或神經(jīng)膠 質(zhì)肉瘤。
      [0072] 發(fā)明詳述
      [0073] 本發(fā)明涉及抗分泌因子(AF)蛋白,具有等效的功能活性的其肽、其衍生物、其同 系物和/或其片段,和/或其藥學活性鹽,在治療膠質(zhì)母細胞瘤(GBM腫瘤)和/或優(yōu)化至 膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤細胞的藥物物質(zhì)和/或制劑諸如抗癌藥、放射治療、依賴于免疫機制的 治療的遞送和/或細胞攝取或者基因遞送的用途。
      [0074] 本申請首次公開對治療GBM腫瘤的有效方式和/或途徑的長期探索。其令人驚訝 地公開了抗分泌因子AF可用于膠質(zhì)母細胞瘤的癥狀性、根治性和姑息性療法中。特別地, 它們可在膠質(zhì)母細胞瘤的治療中用作佐劑和/或用于優(yōu)化藥物和基因遞送以及化療、免疫 治療和放療。
      [0075] 特別地,抗分泌因子(AF)蛋白和/或其同系物和/或其片段和/或其藥學活性鹽, 和/或富含所述AF蛋白和/或其同系物和/或其片段的食物和/或食物補充劑在本文中 用于優(yōu)化GBM腫瘤中的血液循環(huán)和/或氧張力,從而促進放射治療以及免疫治療和/或化 療的影響。
      [0076] 本發(fā)明因此涉及如SEQ ID NO: 1 (AF)所示的抗分泌因子(AF)蛋白,和/或具有等 效活性并包含如SEQ ID N0:2(AF-6)所示的氨基酸序列的其同系物和/或其片段,和/或 其藥學活性鹽,其用于治療膠質(zhì)母細胞瘤(GBM腫瘤)。在一個實施方式中,其涉及富含所述 抗分泌因子(AF)蛋白和/或其同系物和/或其片段的食物和/或食物補充劑用于治療膠 質(zhì)母細胞瘤(GBM腫瘤)。
      [0077] 在另一方面,本發(fā)明涉及用于監(jiān)測和/或驗證和/或增強患有膠質(zhì)母細胞瘤的患 者中的膠質(zhì)母細胞瘤(GBM腫瘤)的治療控制的新型且可靠的診斷和/或預后工具的設計。 如SEQ ID NO: 1 (AF)所示的抗分泌因子(AF)蛋白,和/或具有等效活性并包含如SEQ ID NO: 2 (AF-6)所示的氨基酸序列的其同系物和/或其片段,和/或其藥學活性鹽在本文中用 于優(yōu)化藥物物質(zhì)和/或制劑至GBM腫瘤細胞的遞送和/或細胞攝取。所述藥物物質(zhì)和/或 制劑在本文的上下文中選自由抗癌藥、抗腫瘤藥、放射治療、免疫物質(zhì)和/或細胞和抗生素 物質(zhì)、靶向創(chuàng)傷后損傷的藥物、靶向神經(jīng)變性的藥物及針對炎性疾患的藥物組成的組。
      [0078] 本領域熟知的實施例選自但不限于包括諸如替莫唑胺和GUadel? (其為可植入 的烷基化卡莫司汀晶片)的烷化劑的組。此外,涵蓋了血管內(nèi)皮生長因子抗體。
      [0079] 膠質(zhì)母細胞瘤療法的最佳長期結果至今已經(jīng)通過使用替莫唑胺和放射的組合而 實現(xiàn)。應該強調(diào)的是放射的功效被高的組織氧張力改善,其促進了自由基的產(chǎn)生。因此,本 發(fā)明涉及如SEQ ID NO: 1(AF)所示的抗分泌因子(AF)蛋白,和/或具有等效活性并包含如 SEQ ID N0:2(AF-6)所示的氨基酸序列的其同系物和/或其片段,和/或其藥學活性鹽,用 于可替選地與至GBM腫瘤細胞的放射組合來優(yōu)化替莫唑胺的遞送和/或細胞攝取。
      [0080] 本發(fā)明同樣涉及了制造包含如SEQIDNO: 1(AF)所示的抗分泌因子(AF)蛋白和 /或具有等效活性并包含如SEQIDN0:2 (AF-6)所示的氨基酸序列的其同系物和/或其片 段和/或其藥學活性鹽及替莫唑胺的藥物制劑,其可選地與放射組合用于治療膠質(zhì)母細胞 瘤。
      [0081] 化療和放射的一個障礙是各個GBM腫瘤細胞被包衣包圍,所述包衣最明顯地由糖 萼襯里細胞胞外表面組成。從而,療法的功效通常被妨礙到一定程度,使得存在有限的短期 和長期效果。膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤具有極為豐富和復雜的血管網(wǎng)絡,但包圍腫瘤細胞極大的 減少了化療劑以及例如氧至腫瘤細胞中的遞送。
      [0082] 本發(fā)明涉及如SEQ ID NO: 1 (AF)所示的抗分泌因子(AF)蛋白,和/或具有等效活 性并包含如SEQ ID N0:2(AF-6)所示的氨基酸序列的其同系物和/或其片段,和/或其藥 學活性鹽,用于克服化療劑和氧到達它們的靶標(各個GBM腫瘤細胞)的障礙。
      [0083] 本發(fā)明同樣涉及了包含抗分泌因子(AF)蛋白,具有等效的功能活性或其修飾不 改變多肽功能的其肽、其衍生物、其同系物和/或其片段,和/或其藥學活性鹽的藥物制劑 的制造,用于克服化療劑和氧到達它們的靶標(各個GBM腫瘤細胞)的障礙。
      [0084] 腦水腫是膠質(zhì)母細胞瘤生長中的早期事件,并且隨著時間的增加在一定程度上通 常不限于腫瘤區(qū)域但發(fā)展到整個腦中。這意味著在堅硬的顱內(nèi)的內(nèi)含物不僅通過腫瘤生長 和出血發(fā)生而擴展,而且還由于水腫形成而擴展。隨著堅硬的顱抵抗擴展,顱內(nèi)壓升高,限 制血液循環(huán)以及變形并扭曲腦組織。升高的顱內(nèi)壓將引起患者日益嚴重的神經(jīng)學癥狀和精 神病學癥狀。因此,膠質(zhì)母細胞瘤治療中的重要目標是減少腦水腫并從而降低顱內(nèi)壓,進而 促進如血液循環(huán)、暫時改善化療劑和如氧及從而自由基接近腫瘤細胞。另外的有益作用是 通過減少腦水腫和降低顱內(nèi)壓改善患有膠質(zhì)母細胞瘤的患者的健康狀況。
      [0085] 抗分泌因子(AF)有效調(diào)控和/或使經(jīng)擾動的細胞和病理細胞中的特定離子和/ 或流體通道的異常活性正?;瑥亩行辜毎某叽绾桶麅?nèi)壓正?;?,這繼而還可導致 使經(jīng)擾動的組織中的孔隙壓力正?;?,并因此潛在地使膠質(zhì)母細胞瘤治療中所用的藥物物 質(zhì)諸如藥物的細胞攝取得以改善。
      [0086] 如實驗章節(jié)所示,如SEQ ID NO: 1 (AF)所示的抗分泌因子(AF)蛋白的片段AF-16, 其具有等效活性并包含如SEQ ID N0:2(AF-6)所示的氨基酸序列,可被證明可降低普遍在 具有實驗性誘導的膠質(zhì)母細胞瘤的動物的頭部中升高的顱內(nèi)壓。這種極其有益的作用通過 施用AF-16可重復地誘導。應該強調(diào)的是,AF-16不僅降低了具有腫瘤的半球的顱內(nèi)壓,而 且還降低了盡管不含有任何腫瘤但水腫的對側半球的顱內(nèi)壓。此外,施用
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