一種可植入式多功能復(fù)合型蠶絲蛋白微針陣列及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種可植入式多功能復(fù)合型蠶絲蛋白微針及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物治療是現(xiàn)代臨床醫(yī)療的重要組成部分，拋開藥物本身，最優(yōu)化的給藥途徑往往決定了藥物的實際療效，常規(guī)給藥方式包括透皮給藥、口服和注射。透皮給藥時，藥物對皮膚的滲透起著重要作用，但是皮膚外層的角質(zhì)層會對藥物的吸收造成阻礙，藥物也不易深入體內(nèi)，導(dǎo)致對藥物的選擇非常局限。口服藥物時，藥物首先經(jīng)過腸胃、肝臟等器官，腸胃的消化作用以及肝臟的首過效應(yīng)常使藥物過早的發(fā)生分解，失去活性，造成靶器官的實際藥物濃度并不高，并且存在一系列的胃腸道副作用；注射給藥雖然將藥物直接引入脈管系統(tǒng)，但需要使用特殊的注射器械和針頭，由專業(yè)人員操作完成，由于針頭尺寸較大，針頭的刺入不僅會刺激皮膚深層神經(jīng)細(xì)胞給人體造成痛苦，還會造成皮膚局部創(chuàng)傷，加大傷口感染幾率，此外，一部分人類疾病，器官和組織存在天然生理“屏障”，使得血液中的藥物無法或較少直接進(jìn)入受累器官和組織，造成治療效果的不理想。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，雖然在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中涌現(xiàn)出豐富的藥物，但如何將這些藥物引入人體，并直接作用于病灶，卻面臨著諸多的困難，最主要的包括:1、給藥過程有創(chuàng)；2、藥物載體生物兼容性差；3、藥物在基質(zhì)分布不均或分布情況未知；4、藥物釋放或作用過程不可調(diào)節(jié)；5、單次給藥只能局限在一種藥物；6、傳統(tǒng)局部給藥方式藥物利用效率較低；7、制作工藝復(fù)雜，成本較高。
[0003]微針技術(shù)是一種近些年來得到廣泛關(guān)注的給藥方式。由于不會接觸到神經(jīng)，所以不會有疼痛感；微針尺寸較小，對人體皮膚的傷害很小。傳統(tǒng)微針主要以硅或金屬作為材料，其生物相容性較差，常常作用在體表位置，如果深入體內(nèi)使用，除了材料本身的緣故，會給使用者帶來明顯的異物感，更重要的是會引起較為脆弱的組織和器官損傷，最常見引起體腔內(nèi)的出血和感染；由于僅能負(fù)載單一藥物，無法提供有層次的綜合治療，導(dǎo)致實際療效受限；此外，無法自然降解的特性，使得藥物釋放完以后還要進(jìn)行二次外科操作將其取出，給使用者帶來更多的傷害；此外，對于藥物釋放速率的控制難以實施，不能夠根據(jù)疾病進(jìn)展規(guī)律進(jìn)行可調(diào)控的持續(xù)治療。
[0004]中國是“古絲綢之路”的起點，蠶絲更是在約4700年前已有記載。蠶絲是熟蠶結(jié)繭時分泌液凝固而成的連續(xù)長纖維，蠶絲蛋白是從蠶絲中提取的天然高分子纖維蛋白，含量約占蠶絲的70%?80%，含有18種氨基酸。在經(jīng)不溶化處理過程中，蠶絲蛋白的結(jié)構(gòu)會發(fā)生從任意卷曲到β結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變。在蠶絲蛋白發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變后，側(cè)鏈與側(cè)鏈間、側(cè)鏈與主鏈間以及分子與分子之間可形成大量的氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生大量的次級交聯(lián)點，可以有效地控制蠶絲蛋白的溶解性。蠶絲蛋白本身具有良好的機械性能和理化性質(zhì)，并且與人體有極好的生物相容性，所以蠶絲蛋白被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。
[0005]基于上述情況，設(shè)計一種生物相容性好、可自然降解、柔性、易制備的多功能微針， 在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域都具有極其重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種可植入式多功能復(fù)合型蠶絲蛋白微針及其制備方法，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中，用于解決現(xiàn)有藥物輸送技術(shù)中功能單一、生物相容性差、緩釋過程不可控、成本高、創(chuàng)傷大等一系列問題。
[0007]為實現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明提供一種可植入式多功能復(fù)合型蠶絲蛋白微針，所述蠶絲蛋白微針陣列至少包括基底和陣列分布于基底表面的蠶絲蛋白微針。
[0008]可選地，所述蠶絲蛋白微針呈圓錐形或類圓錐形，蠶絲蛋白微針的底徑為50 μ m?1cm，長度為50 μ m?5cm，尖端直徑不大于50 μ m，所述蠶絲蛋白微針間的間距
0.1mm ?5cm。
[0009]可選地，所述蠶絲蛋白微針的尺寸均一，或者尺寸不同。
[0010]本發(fā)明還提供一種可植入式多功能復(fù)合型蠶絲蛋白微針陣列的制備方法，所述制備方法包括:
[0011]制備蠶絲蛋白溶液；
[0012]提供一微針陣列陰模具，所述微針陣列陰模具為槽體結(jié)構(gòu)，所述槽體結(jié)構(gòu)包括槽底和槽壁，所述槽底設(shè)置有微針槽；
[0013]向所述微針槽內(nèi)倒入所述蠶絲蛋白溶液，干燥并固化形成蠶絲蛋白微針；
[0014]向所述槽體結(jié)構(gòu)中倒入所述蠶絲蛋白溶液，干燥并固化形成基底；
[0015]將所述蠶絲蛋白微針和基底從所述微針陣列陰模具剝離，獲得蠶絲蛋白微針陣列。
[0016]可選地，所述制備蠶絲蛋白溶液的方法為:
[0017]I)將蠶繭剪碎置于碳酸鈉溶液中加熱并攪拌，進(jìn)行脫膠，形成蠶絲；
[0018]2)將所述蠶絲置于超純水中攪拌洗滌捏干，重復(fù)數(shù)次，進(jìn)行干燥；
[0019]3)將干燥后的所述蠶絲浸沒于溴化鋰溶液中，保溫一定時間，得到蠶絲蛋白與溴化鋰的混合溶液；
[0020]4)將所述蠶絲蛋白與溴化鋰的混合溶液裝入透析袋中，置于超純水中透析；
[0021]5)透析后，將所述透析袋中的溶液進(jìn)行離心分離，收集上層清液，最終得到所需的蠶絲蛋白溶液。
[0022]可選地，所述步驟I)中，碳酸鈉溶液的濃度為0.0lM?100M，體積為ImL?1000L，煮沸時間為Is?100h0
[0023]可選地，所述步驟I)中，加熱方式為電爐加熱或高壓鍋加熱，加熱溫度為50?130°C，加熱時間為Is?100h0
[0024]可選地，所述步驟I)和步驟2)中，攪拌方式為磁力攪拌，攪拌速度為lr/min?2000r/min，攬摔時間為Is?1000h。
[0025]可選地，所述步驟2)中，攪拌洗滌所用超純水的體積為ImL?1000L，每次時間為Is?1000h，重復(fù)次數(shù)為I次?50次，干燥方式為25°C常壓下干燥。
[0026]可選地，所述步驟3)中，溴化鋰溶液的濃度為0.1M?100M，體積為0.1mL?100mL,保溫溫度為5°C?95°C。
[0027]可選地，所述步驟4)中，透析袋的截留分子量為10?10000000Da，透析時間為Is?1000h，透析過程中換所述超純水的時間間隔為Is?1000h，每次所換超純水的體積為ImL ?100Lo
[0028]可選地，所述步驟5)中，離心分離的轉(zhuǎn)速為lr/min?20000r/min，離心力為Ig?50000g，時間為Is?10h，離心時的溫度為1°C~ 10C0
[0029]可選地，采用激光刻蝕方法加工獲得所述微針陣列陰模具，所述槽壁厚度為
0.1mm?2_，槽壁高度為0.1mm?2cm，所述微針槽口徑為50 μ m?1cm，深度為50 μ m?5cm，尖端直徑不大于50 μ m，微針槽間距0.1mm?5cm。
[0030]可選地，干燥所述蠶絲蛋白溶液的方式為常溫常壓干燥，干燥時間為Is?1000h。
[0031]可選地，固化所述蠶絲蛋白溶液的方式為使用固化劑或水蒸氣退火；采用的固化劑為甲醇，固化時間為Is?100h ;采用水蒸氣退火，退火溫度為1°C?100°C，時間為Is?1000h，壓力為-1OOKPa ?_25KPa。
[0032]可選地，所述剝離的方式為機械剝離。
[0033]如上所述，本發(fā)明的一種可植入式多功能復(fù)合型蠶絲蛋白微針及其制備方法，具有以下有益效果:該蠶絲蛋白微針陣列由微針和基底組成，與傳統(tǒng)微針相比，具有多功能、可控緩釋、柔性、高效、低價、易制備、生物相容性好、可自然降解等一系列突出的優(yōu)勢。根據(jù)實際需要，不僅可以在微針和基底、微針之間選擇包裹不同的藥物組合，實現(xiàn)藥物組合在空間的不同分布，根據(jù)具體用藥需求實現(xiàn)功能上的多樣化、模塊化、集成化和自由化；還可以改變微針和基底的幾何尺寸、固化工藝以及所用蠶絲蛋白的種類，控制降解速率，從而實現(xiàn)對藥物釋放順序和速率的可控，提高藥物利用效率，具有較好的應(yīng)用開發(fā)前景。
【附圖說明】
[0034]圖1為本發(fā)明制備方法的工藝流程圖。
[0035]圖2為實施例一中微針陣列陰模具立體圖。
[0036]圖3?圖6為實施例一中制備蠶絲蛋白微針陣列的結(jié)構(gòu)流程圖。
[0037]圖7為實施例一中蠶絲蛋白微針陣列立體圖。
[0038]圖8為實施例二中微針陣列陰模具立體圖。
[0039]圖9為實施例二中蠶絲蛋白微針陣列立體圖。
[0040]圖10為實施例三中微針陣列陰模具立體圖。
[0041]圖11為實施例三中蠶絲蛋白微針陣列立體圖。
[0042]元件標(biāo)號說明
[0043]I基底
[0044]2蠶絲蛋白微針
[0045]3微針陣列陰模具
[0046]31槽底
[0047]32槽壁
[0048]33微針槽
【具體實施方式】