用于葡萄糖調(diào)節(jié)的方法和系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】用于葡萄糖調(diào)節(jié)的方法和系統(tǒng)
[0001] 本發(fā)明是基于申請日為2009年4月3日，申請?zhí)枮?200980120949. 2"（國際申請 號為PCT/US2009/039420)，發(fā)明名稱為"用于葡萄糖調(diào)節(jié)的方法和系統(tǒng)"的專利申請的分案 申請。
[0002] 本申請?jiān)?009年4月3日作為PCT國際專利申請以EnteroMedics, Inc?( - 家美國國營公司，指定除美國外的所有國家的申請人），和Arnold W. Thornton、Dennis Dong-Won Kim、Mark B. Knudson、Katherine S. Tweden、和 Richard R. Wilson (均為美國公 民，僅指定美國的申請人）名義提交，并要求2008年4月4日提交的美國臨時(shí)專利申請流 水號61/042, 575的優(yōu)先權(quán)，本文通過提及而收錄該申請。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 在美國估計(jì)有1820萬人（占人口的6. 3% )患有糖尿病，即一種嚴(yán)重的終身狀況。 糖尿病的主要形式是1型和2型。1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，其導(dǎo)致胰中P細(xì)胞 的破壞，使得胰然后生成很少的胰島素或不生成胰島素?；加?型糖尿病的人必須每天服 用胰島素來生存。最常見的糖尿病形式是2型糖尿病。在美國，約10%的年齡為40至59 歲的人和20%的年齡為60歲和更老的人患有2型糖尿病。此疾病是死亡的第6位主要原 因，而且促成心臟病、中風(fēng)、高血壓、腎疾病和神經(jīng)損傷的形成。雖然數(shù)種治療可用于糖尿 病，但是約15-32%的患者不能用單一療法維持血糖控制（Kahn等，NEJM 355:23(2006))。 2型糖尿病仍然是重要的健康問題，而且具有花費(fèi)健康護(hù)理系統(tǒng)至少1740億美元（Dall 等，Diabetes Care 31:1-20(2008))。
[0005] 2型糖尿病與年長的年齡、肥胖、糖尿病家族史、妊娠糖尿病的既往史、身體不活動 性（physical inactivity)、和種族性有關(guān)。在診斷2型糖尿病時(shí)，胰通常生成足夠的胰島 素，但是出于不知道的原因，身體不能有效地使用胰島素，即一種稱作胰島素抗性的狀況。 數(shù)年后，胰島素生成降低，而且必須口服或經(jīng)由注射施用胰島素以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，像1型 糖尿病中的那樣。
[0006] 在2型糖尿病的早期階段中，療法包括飲食、鍛煉和重量減輕，以后接著為能提 高胰輸出或降低對胰島素的需要的各種藥物，和最后直接施用胰島素。用于治療糖尿病 的藥物是5類藥物的成員：磺酰脲類（sulfonylureas)、氯茴苯酸類（meglitinides)、 雙胍類（biguanides)、噻唑燒二酮類（thiazolidinediones)、和a-糖苷酶抑制劑類 (alpha-glucosidase inhibitors)。這5類藥物以不同方式起作用以降低血液葡萄糖水平。 一些提高自胰的胰島素輸出，一些通過影響肝功能來降低葡萄糖輸出。即使憑借此類治療， 一些患者沒有實(shí)現(xiàn)血糖控制。
[0007] 艾塞那肽（Exenatide)是用于治療2型糖尿病的稱作腸降血糖素模擬物的一類新 藥物中的第一種。艾塞那肽是毒蜥外泌肽 -4(即一種最初自稱為希拉毒蜥（Gila monster) 的蜥蜴的唾液分離的天然存在激素）的合成型式。艾塞那肽主要通過模擬GLP-I的作用以 提高胰島素分泌來起作用以降低血液葡萄糖水平。由于它僅在存在升高的血液葡萄糖水平 的情況中才具有此效果，它單獨(dú)不趨向于增加低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，雖然若它與磺酰脲聯(lián)合服 用可發(fā)生低血糖癥。主要的副作用是惡心，其趨向于隨時(shí)間改善。使用艾塞那肽的患者一 般經(jīng)歷適度的重量減輕以及改善的血糖控制。
[0008] 新近，已經(jīng)開發(fā)出新的一類稱作DPP-4抑制劑的藥物，其通過阻止腸激素，即胰高 血糖素樣肽-I(GLP-I)的分解來起作用。GLP-I降低身體中的血液葡萄糖水平，但是具有約 2分鐘的半衰期，并且因此在自身作為藥物注射時(shí)沒有良好地起作用。通過干擾分解GLP-I 的過程，DPP-4抑制劑容許它在身體中更長地保持活性，僅在血液葡萄糖水平得到提高時(shí)降 低它們。DPP-4抑制劑不趨向于引起重量增加，而且趨向于對膽固醇水平具有中性或正面影 響。西他列汀（Sitagliptin)是目前市場上僅有的DPP-4抑制劑。
[0009] 在過去10年已經(jīng)出現(xiàn)了針對2型糖尿病患者的第三類療法，而且對于某些患 者越來越受普及。這牽涉胃規(guī)程諸如各種類型的胃旁路術(shù)和胃限制性技術(shù)（gastric restrictive technique)。出乎意料地，這些規(guī)程已經(jīng)證明了 2型糖尿病患者（對于 75-85%的患者）的消退（resolution)，常常在規(guī)程的2-3天內(nèi)，而且不依賴于重量減輕。 大多數(shù)患者已經(jīng)是病態(tài)地肥胖（體重指數(shù)，BMIM0)，但是演化技術(shù)（evolving technique) 容許該規(guī)程應(yīng)用于具有BMI>35的患者，而且甚至過重或略微肥胖的患者。然而，這些手術(shù) 選項(xiàng)是昂貴的，而且在手術(shù)前后都對患者具有風(fēng)險(xiǎn)。
[0010] 已經(jīng)描述了通過上調(diào)神經(jīng)活性來治療糖尿病的方法。用于治療糖尿病的這些方法 中有一些牽涉直接刺激胰細(xì)胞、或直接神經(jīng)支配胰的副交感神經(jīng)/交感神經(jīng)組織。例如， Wernicke的US 5, 231，988披露了對迷走神經(jīng)應(yīng)用低頻電信號以提高內(nèi)源胰島素的分泌。 Whitehurst的US 6, 832, 114描述了對至少一種神經(jīng)支配胰的副交感神經(jīng)組織投遞低頻信 號以刺激胰P細(xì)胞提高胰島素分泌。Whitehurst的US 7, 167, 751描述了通過刺激迷走神 經(jīng)來減輕內(nèi)分泌病癥的方法。
[0011] 其它研究指明了迷走神經(jīng)關(guān)于調(diào)節(jié)胰島素和血液葡萄糖的作用尚不清楚。最近 的一項(xiàng)研究提示了損傷傳入肝迷走神經(jīng)能在用地塞米松處理的小鼠中抑制胰島素抗性的 形成（Bernal-Mizrachi 等，Cell Metabolism, 2007, 5:91)。在大鼠中，一些研究指明了 迷走神經(jīng)切斷術(shù)誘導(dǎo)胰島素抗性，而在其它研究中，電刺激誘導(dǎo)胰島素抗性（Matsuhisa 等，Metabolism 49:11-16 (2000) ;Peitl 等，Metabolism 54:579 (2005))。在另一種小鼠 模型中，肝迷走神經(jīng)切斷術(shù)抑制過氧化物酶體增殖物激活的受體表達(dá)所致胰島素敏感性升 高（Uno 等，2006, Science 312:1656) 〇
[0012] 盡管有許多療法可用，2型糖尿病仍然是一項(xiàng)主要的健康問題。許多療法具有不想 要的副作用，沒有實(shí)現(xiàn)足夠的血糖控制，或者足夠的血糖控制沒有得到維持。如此，仍需要 開發(fā)用于調(diào)節(jié)葡萄糖和/或治療糖尿病的系統(tǒng)和方法。
[0013] 發(fā)明概述
[0014] 此公開內(nèi)容描述了用于在受試者中治療葡萄糖調(diào)節(jié)受損的方法和系統(tǒng)。系統(tǒng)包含 具有導(dǎo)線和至少一個(gè)電極的可編程脈沖發(fā)生器（神經(jīng)調(diào)節(jié)器），所述電極在靶神經(jīng)或器官 上或者極其接近靶神經(jīng)或器官放置。在一些實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)包含至少兩根導(dǎo)線，并在 導(dǎo)線上的每個(gè)電極間投遞所述療法。
[0015] 此公開內(nèi)容涉及用于治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損諸如2型糖尿病、葡萄糖耐量受損、 和/或禁食葡萄糖受損有關(guān)的狀況的方法和系統(tǒng)。具有葡萄糖耐量受損和/或禁食葡萄糖 受損的患者也稱為患有前驅(qū)糖尿病。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括在受試者中治療與葡萄 糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況，包括：在某位置處對靶神經(jīng)應(yīng)用間歇的神經(jīng)信號，其中所述神經(jīng)傳 導(dǎo)信號選擇為下調(diào)或上調(diào)所述神經(jīng)上的傳入和/或傳出神經(jīng)活性，而且神經(jīng)活性在所述信 號中斷后恢復(fù)。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括對所述受試者施用組合物，其包含有 效量的改善血糖控制的藥劑。在一些實(shí)施方案中，所述藥劑刺激胰島素釋放，降低肝葡萄糖 生成，和/或提高胰島素敏感性。在一些實(shí)施方案中，患者選擇為患有2型糖尿病。在其它 實(shí)施方案中，受試者是具有葡萄糖耐量受損和/或禁食葡萄糖受損的患者。在一些情況中， 治療組合可以提供對2型糖尿病和/或葡萄糖調(diào)節(jié)受損的協(xié)同效應(yīng)和/或有效所需的藥劑 量的降低，由此使副作用最小化。
[0016] 在實(shí)施方案中，方法提供了在受試者中治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況，包括： 對所述具有葡萄糖調(diào)節(jié)受損的患者的靶神經(jīng)應(yīng)用間歇的電信號，其中所述電信號選擇為下 調(diào)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性并在所述信號中斷后恢復(fù)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性。在實(shí)施方案 中，對所述電信號處理選擇頻率，和開啟和關(guān)閉時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包 括一天中和多天里多次對第二靶神經(jīng)或器官間歇應(yīng)用電信號處理，其中所述電信號具有選 擇為上調(diào)和/或下調(diào)所述靶神經(jīng)上的活性的頻率，而且具有開啟時(shí)間和關(guān)閉時(shí)間，其中所 述關(guān)閉時(shí)間選擇為容許至少部分恢復(fù)所述靶神經(jīng)的活性。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一 步包括對所述受試者施用組合物，其包含有效量的改善血糖控制的藥劑。
[0017] 在又一些實(shí)施方案中，方法涉及改變GLPl和/或GIP的量。在實(shí)施方案中，改變 GLPl和/或GIP的量的方法包括：對靶神經(jīng)應(yīng)用第一間歇電信號，其中所述第一電信號選 擇為下調(diào)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且在所述信號中斷后恢復(fù)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性，其 中所述電信號選擇為改變GLPl和/或GIP的量。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括對 第二靶神經(jīng)或器官間歇應(yīng)用第二電信號處理，其中所述第二電信號具有如下的頻率，其選 擇為上調(diào)所述靶神經(jīng)或器官上的活性，并恢復(fù)所述第二靶神經(jīng)的神經(jīng)活性或恢復(fù)所述靶器 官的活性至基線水平。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括對所述受試者施用組合物，其 包含有效量的改善血糖控制的藥劑。
[0018] 在本公開內(nèi)容的另一方面，提供了用于治療具有葡萄糖調(diào)節(jié)受損的患者的系統(tǒng)。 在一些實(shí)施方案中，該系統(tǒng)包含：至少兩個(gè)與可植入脈沖發(fā)生器可操作連接的電極，其中所 述電極之一適合于放置在靶神經(jīng)上；可植入脈沖發(fā)生器，其包含電源模塊和可編程療法投 遞模塊，其中配置所述可編程療法投遞模塊以投遞至少一種療法程序，其包含一天中和多 天里對所述靶神經(jīng)間歇應(yīng)用多次的電信號處理，其中所述電信號具有選擇為下調(diào)所述靶神 經(jīng)上的活性的頻率，而且具有開啟時(shí)間和關(guān)閉時(shí)間，其中所述關(guān)閉時(shí)間選擇為容許至少部 分恢復(fù)所述靶神經(jīng)的活性；和外部組件，其包含天線和可編程存儲和通信模塊，其中配置可 編程存儲和通信模塊以存儲所述至少一種療法程序，而且將所述至少一種療法程序通信至 所述可植入脈沖發(fā)生器。在一些實(shí)施方案中，配置所述可編程療法投遞模塊以投遞第二療 法程序，其包含一天中和多天里對第二靶神經(jīng)或器官間歇應(yīng)用多次的電信號處理，其中所 述電信號具有選擇為上調(diào)或下調(diào)所述靶神經(jīng)或器官上的活性的頻率，而且具有開啟時(shí)間和 關(guān)閉時(shí)間，其中所述關(guān)閉時(shí)間選擇為容許至少部分恢復(fù)所述靶神經(jīng)或器官的活性。
[0019] 附圖簡述
[0020] 圖1是消化道（GI道加上非GI器官諸如胰和肝）及其與迷走神經(jīng)和腸神經(jīng)神經(jīng) 支配（enervation)的關(guān)系的示意圖；
[0021] 圖2是圖1的視圖，其顯示了對消化道應(yīng)用阻滯電極；
[0022] 圖3是用于牽涉對迷走神經(jīng)應(yīng)用電信號的胃腸處理的可植入系統(tǒng)配置的圖示；
[0023] 圖4是例示性脈沖發(fā)生器（104)和包含放置在前和后迷走神經(jīng)上的電極212的導(dǎo) 線（106)的圖示；
[0024] 圖5顯示了另一個(gè)例示性實(shí)施方案的圖示，該實(shí)施方案包含可植入組件，其包含 電子組合裝置510 ("混合電路"）和接受線圈516 ;標(biāo)準(zhǔn)的連接器512 (例如IS-I連接器）， 用于附著至電極導(dǎo)線。將兩根導(dǎo)線連接至IS-I連接器以連接至植入的電路。這兩者都具有 用于在神經(jīng)上放置的頂端電極。患者接受外部控制區(qū)，其包含與控制電路連接的天線?？?以對外部控制元件編程各種信號參數(shù)，包括頻率選擇、脈沖振幅和工作循環(huán)的選項(xiàng)。
[0025] 圖6顯示了應(yīng)用阻滯信號后迷走神經(jīng)的恢復(fù)；
[0026] 圖7顯示了離裝置植入時(shí)間的迷走神經(jīng)阻滯療法（VBLOC)對百分比過度重量減輕 (% EWL)的影響。所顯示的數(shù)據(jù)是過度重量減輕（EWL) %變化（中值、四分位數(shù)間分布、和 第5和第95百分位數(shù)），其中為在那些百分位數(shù)以上的個(gè)體的數(shù)據(jù)繪圖。注意到雖然幾名 個(gè)體沒有減輕任何重量，但是10 %患者在六個(gè)月時(shí)具有大于30% EWL，而25 %患者具有大 于 25% EWL ;
[0027] 圖8顯示了 VBLOC對心率和血壓的影響（均值土 SEM);
[0028] 圖9顯示了迷走神經(jīng)阻滯對熱卡攝取量和飲食組成的影響。每次訪問顯示了自基 線的顯著降低（均為P < 0.01);
[0029] 圖10顯示了利用直觀類比量表（visual analogue scale, VAS)獲得的VBLOC對 飽食（satiation)和飽足感（satiety)的影響，其表示為自基線的百分比變化?？偟膩碚f， 結(jié)果顯示了自基線的顯著降低。A.基于24小時(shí)回憶（recall)的進(jìn)餐時(shí)到飽食（飽脹）的 時(shí)間；B.基于24小時(shí)回憶的各餐（飽足感）之間的饑餓感，減少代表降低的饑餓感；
[0030] 圖11顯示了 12周時(shí)胰多肽抑制對％ EWL的影響（均值土SEM，p = 0? 02)。
[0031] 圖12顯示了典型的工作循環(huán)。
[0032] 發(fā)明詳述
[0033] 通過提及而將下列共同轉(zhuǎn)讓的專利和美國專利申請收入本文：2007年1月23日 公告的Knudson等的美國專利號7, 167, 750 ;2005年6月16日公布的US 2005/0131485 AU 2005 年 2 月 17 日公布的 US 2005/0038484 Al、2004 年 9 月 2 日公布的 US 2004/0172088 Al、2004 年 9 月 2 日公布的 US 2004/0172085 Al、2004 年 9 月 9 日公布的 US 2004/0176812 Al和2004年9月2日公布的US 2004/0172086。也通過提及將2006年3月2日公布的國 際專利申請公開文本號WO 2006/023498 Al收入本文。
[0034] 本公開內(nèi)容包括用于在受試者中治療葡萄糖調(diào)節(jié)受損的系統(tǒng)和方法。在實(shí)施方 案中，在受試者中治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況的方法包括對所述受試者的靶神經(jīng)應(yīng) 用間歇的電信號，其中所述電信號選擇為下調(diào)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且在所述阻滯中 斷后恢復(fù)所述神經(jīng)上的神經(jīng)活性。在一些實(shí)施方案中，所述靶神經(jīng)是迷走神經(jīng)。在一些 實(shí)施方案中，定位所述靶神經(jīng)上的位置以避免影響心率，諸如低于心臟迷走神經(jīng)神經(jīng)支配 (enervation)。在一些實(shí)施方案中，對所述電信號選擇頻率、振幅、脈沖寬度、和時(shí)機(jī)。
[0035] 還可以進(jìn)一步選擇電信號以改善葡萄糖調(diào)節(jié)?？梢酝ㄟ^HbAlC%、禁食葡萄糖、或 葡萄糖耐量之任一項(xiàng)的改變來測定葡萄糖調(diào)節(jié)的改善。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步 包括組合電信號處理的應(yīng)用與影響葡萄糖調(diào)節(jié)的藥劑的施用。在一些實(shí)施方案中，電信號 處理的應(yīng)用排除對其它神經(jīng)或器官應(yīng)用電信號處理。
[0036] 如實(shí)施例1中所描述的，在患者中應(yīng)用間歇電信號處理提供了過度的重量減輕而 對血壓或心率沒有副作用。另外，信號的應(yīng)用提供了熱卡攝取量的30%降低、飽食的升高 (感覺過飽）、飽足感的降低（饑餓感）、和胰多肽的降低。雖然不想要限制本發(fā)明，預(yù)期包 括碳水化合物降低的熱卡攝取量降低預(yù)期導(dǎo)致葡萄糖消耗的降低。另外，胰多肽的降低指 明還會降低參與消化的胰酶，由此影響消化并吸收入系統(tǒng)中的葡萄糖量。如本文中所描述 的電信號處理對減緩的胃排空的任何影響還會促成吸收的葡萄糖的量和速率的降低。血液 葡萄糖的量和速率的降低會導(dǎo)致控制血液葡萄糖所需要的胰島素生成和/或施用的量和 速率的降低。
[0037] 已知延遲胃排空和/或碳水化合物消化的藥學(xué)處理降低餐后血液葡萄糖濃度。具 有延遲的胃排空的患者還具有較少的餐后葡萄糖偏移（excursion)。如此，導(dǎo)致胃排空延遲 和/或碳水化合物消耗降低的包括下調(diào)神經(jīng)活性的處理可能會導(dǎo)致較低的血液葡萄糖和 增強(qiáng)的葡萄糖調(diào)節(jié)。
[0038] 如本文中所描述的方法和系統(tǒng)的其它方面可以影響腸激素平衡以影響下列一項(xiàng) 或多項(xiàng)：葡萄糖吸收、胰島素分泌、胰島素敏感性、和內(nèi)源葡萄糖生成。腸內(nèi)分泌衍生的肽調(diào) 控胃腸蠕動，而且將調(diào)節(jié)飽足感的信號通信至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中心，這啟動和終止食物攝取。 以胰高血糖素樣肽例示的腸肽調(diào)節(jié)營養(yǎng)物吸收和粘膜上皮完整性，由此優(yōu)化營養(yǎng)物吸收。 至少2種胃腸肽，即胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP)，發(fā)揮 腸降血糖素激素的功能，加強(qiáng)響應(yīng)腸營養(yǎng)物信號的胰島素分泌。
[0039] 在非糖尿病患者中，在食物進(jìn)入口時(shí)，胰啟動胰島素分泌。隨著食物行進(jìn)入十二 指腸中，食物與十二指腸壁的直接接觸產(chǎn)生腸降血糖素激素不依賴于葡萄糖的促胰島素肽 (GIP)的分泌，在其它功能中其起作用以提高胰島素自胰的分泌。GIP還促進(jìn)空腸/回腸 中GLP-I的分泌，其也起作用以提高胰島素自胰的分泌。遠(yuǎn)端空腸/回腸中的GLP-I分泌 顯示了食物攝取后15-30分鐘的峰（GIP/神經(jīng)途經(jīng)介導(dǎo)的），和食物攝取后90-120分鐘的 第二個(gè)峰（由與空腸/回腸的直接食物接觸介導(dǎo)的）。在2型糖尿病患者中，相對于正常， GIP的分泌是正常的，但是其效力是降低的，而GLP-I的分泌也是降低的。對于2型糖尿病 患者，調(diào)控腸激素諸如GLP-I的分泌是用于提供葡萄糖調(diào)節(jié)的方式。也可以通過本文中所 描述的方法和系統(tǒng)來影響其它激素，包括肽YY、生長素釋放肽、胰島素、和胰高血糖素。
[0040] 在本公開內(nèi)容的一些方面，方法和系統(tǒng)包括調(diào)控多肽諸如胰高血糖素樣 肽-I(GLP-I)或葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP)的量和/或分泌，其通過應(yīng)用神經(jīng)傳導(dǎo)阻 滯，或者通過應(yīng)用神經(jīng)刺激，或者這兩者的組合，如本文中所描述的，以促進(jìn)葡萄糖調(diào)節(jié)。在 本公開內(nèi)容的其它方面，如本文中所描述的方法和系統(tǒng)進(jìn)一步包括施用影響葡萄糖調(diào)節(jié)的 藥劑，其包含影響腸激素的藥劑。所述施用藥劑可以在沒有或者存在神經(jīng)阻滯和/或神經(jīng) 刺激的情況中發(fā)生。
[0041] 在一些實(shí)施方案中，方法和系統(tǒng)包括對受試者的靶神經(jīng)或器官應(yīng)用間歇的電信 號，其中所述電信號選擇為下調(diào)神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且在所述信號中斷后恢復(fù)神經(jīng)上的 神經(jīng)活性；并對受試者的第二靶神經(jīng)或器官應(yīng)用第二間歇電信號，其中所述電信號選擇為 上調(diào)或下調(diào)神經(jīng)上的神經(jīng)活性，而且在所述信號中斷后恢復(fù)神經(jīng)上的神經(jīng)活性。
[0042] 在實(shí)施方案中，所述第一靶神經(jīng)選自下組：前迷走神經(jīng)、迷走神經(jīng)的肝分支、迷走 神經(jīng)的腹腔分支、和后迷走神經(jīng)。在實(shí)施方案中，第二靶神經(jīng)可以包括迷走神經(jīng)的腹腔分 支，十二指腸、空腸、小腸、結(jié)腸和回腸的神經(jīng)，和神經(jīng)支配（enervating)胃腸道的交感神 經(jīng)。在一些實(shí)施方案中，第一靶器官可以包括胃、食管、和肝。在一些實(shí)施方案中，第二靶器 官可以包括脾、十二指腸、小腸、空腸、結(jié)腸、或回腸。在一些實(shí)施方案中，排除胰上的電極放 置。
[0043] 在一些實(shí)施方案中，可以對靶神經(jīng)諸如前迷走神經(jīng)應(yīng)用下調(diào)信號，而對第二靶神 經(jīng)諸如迷走神經(jīng)的內(nèi)臟或腹腔分支應(yīng)用上調(diào)信號。在一些實(shí)施方案中，可以對諸如脾、十二 指腸、小腸、空腸、結(jié)腸、或回腸等器官上安置的電極應(yīng)用上調(diào)信號，而對迷走神經(jīng)應(yīng)用下調(diào) 信號。在一些實(shí)施方案中，可以響應(yīng)檢測出十二指腸中食物的存在或者響應(yīng)血液葡萄糖升 高來應(yīng)用上調(diào)信號。
[0044] A.消