4. 5%、或 5%或更多之任一項。例 如，2型糖尿病患者可以具有9 %的HbAlC，并且降低至6. 5 %的HbAlC會是2. 5 %的降低，而 且會代表葡萄糖調(diào)節(jié)的改善。
[0131] 在一些實施方案中，葡萄糖調(diào)節(jié)的改善包含小于126mg/dl或更大的禁食葡萄糖 和/或小于200mg/dl的口服葡萄糖耐量。在一些實施方案中，禁食葡萄糖和/或口服葡萄 糖耐量降低至少5%，并且更優(yōu)選地5至50%范圍中的任何百分比。
[0132] 在一個實施方案中，葡萄糖調(diào)節(jié)的改善包括下列一項或多項特征：小于或等于 6. 5%的HbAlC ;小于lOOmg/dl禁食葡萄糖；和/或小于140mg/dl 口服葡萄糖耐量。
[0133] 信號應(yīng)用的位置
[0134] 可以通過上調(diào)和/或下調(diào)一種或多種靶神經(jīng)或器官的神經(jīng)活性來實現(xiàn)神經(jīng)活性 的調(diào)控。
[0135] 在一些實施方案中，可以將電極安置在靶神經(jīng)上或附近的許多不同位點和位置 處。靶神經(jīng)分別包括患者的腹腔神經(jīng)、肝神經(jīng)、迷走神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)、或這些的一些組合。也 可以安置電極以將信號應(yīng)用至接近迷走神經(jīng)的器官諸如肝、十二指腸、空腸、回腸、脾、胰、 食管、或胃。在一些實施方案中，安置電極以將電信號應(yīng)用至接近或遠離受試者的膈的位置 處的神經(jīng)。
[0136] 與上調(diào)信號形成對比，可以在不同神經(jīng)上安置電極以應(yīng)用下調(diào)信號。例如，可以在 迷走神經(jīng)上應(yīng)用下調(diào)信號，并將上調(diào)信號應(yīng)用至內(nèi)臟神經(jīng)。在一些實施方案中，可以應(yīng)用信 號以通過阻滯通向胰的迷走神經(jīng)來降低神經(jīng)介導(dǎo)的反射分泌，并且同時或隨后刺激內(nèi)臟神 經(jīng)來抑制胰島素分泌和/或上調(diào)腹腔神經(jīng)來刺激GLPl生成。
[0137] 在一些實施方案中，安置電極以將信號應(yīng)用至迷走神經(jīng)的分支或干。在其它實施 方案中，安置電極以將信號應(yīng)用至前干和/或后干。在一些實施方案中，可以在同一神經(jīng)處 或附近或在神經(jīng)上和在消化道器官上的兩個不同位置安置電極。在一些實施方案中，在心 臟的迷走神經(jīng)神經(jīng)支配（enervation)下諸如在膈下位置處安置電極。
[0138] 例如，圖2顯示了阻滯電極的放置。參照圖2,基線迷走神經(jīng)活性以近端迷走神經(jīng) 區(qū)段VNP的實線顯示。迷走神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)的剩余部分以降低的厚度（thickness)顯示 以例示緊張度（tone)的下調(diào)。胰-膽輸出（和所得的反饋）也降低。在圖2中，相對于GI 道神經(jīng)支配在迷走神經(jīng)上高高地顯示阻滯電極BE(例如就在膈下方），可以將唯一的阻滯 電極放得更低（例如正好在胰/膽神經(jīng)支配VN5的近端）。為了各種益處（包括治療與血 糖控制受損有關(guān)的狀況），可以使用如上文所描述的整個迷走神經(jīng)阻滯來下調(diào)迷走神經(jīng)。在 一些實施方案中，可以在迷走神經(jīng)的腹腔分支上放置電極，并提供上調(diào)信號。
[0139] 在其它實施方案中，提供了用于在膈上或下在食管E區(qū)域中的迷走神經(jīng)上或附近 放置電極的備選設(shè)計。
[0140] 兩個成對的電極可以連接至用于雙極信號的脈沖發(fā)生器。在其它實施方案中，自 食管E剖離迷走神經(jīng)VN的一部分。將電極放置在神經(jīng)VN和食管E之間。將電極在迷走神 經(jīng)VN上在電極相對的神經(jīng)一側(cè)放置，并且軸向排列電極（即直接在彼此對面）。沒有為了 容易例示進行顯示，可以在神經(jīng)VN周圍的常見載體（例如PTFE或硅酮套囊）上攜帶電極。 電極的其它可能的放置記載于2005年6月16日公布的US 2005/0131485,在此通過提及而 收錄該專利公開文本。
[0141] 信號頻率和時機
[0142] 在一些實施方案中，下調(diào)信號具有至少200Hz和多至5000Hz的頻率。在其它實施 方案中，以約500至5000Hz的頻率應(yīng)用信號。申請人已經(jīng)確定一種最優(yōu)選的阻滯信號具有 通過兩個或更多個雙極電極應(yīng)用的3, OOOHz至5, OOOHz或更大的頻率。此類信號具有100 微秒的優(yōu)選脈沖寬度（與5, OOOHz的頻率有關(guān)）。認為此頻率和脈沖寬度最好地通過在脈 沖循環(huán)中避免無信號的時期來避免自阻滯的神經(jīng)恢復(fù)及避免神經(jīng)的復(fù)極化。脈沖循環(huán)中 (例如循環(huán)之間或循環(huán)內(nèi)）短的"關(guān)閉"時間可以是可接受的，只要它短得足以避免神經(jīng)復(fù) 極化。波形可以是方形或正弦波形或其它形狀。已經(jīng)在豬的研究中發(fā)現(xiàn)了 5, OOOHz或更大 的較高頻率產(chǎn)生更一致的神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。優(yōu)選地，信號是對神經(jīng)上的兩個或更多個電極投 遞的雙極的、兩相的。
[0143] 在一些實施方案中，0. 5至8mA的信號振幅對于阻滯是足夠的。其它振幅可以足 夠。其它信號屬性可以有所變化以降低神經(jīng)或器官調(diào)節(jié)的概率。這些包括改變功率、波形 或脈沖寬度。
[0144] 上調(diào)信號通常包含頻率小于200Hz，更優(yōu)選10至150Hz，且更優(yōu)選10至50Hz的信 號。
[0145] 上調(diào)和/或下調(diào)神經(jīng)活性和/或容許神經(jīng)活性恢復(fù)的信號的選擇可以牽涉選擇信 號類型和信號應(yīng)用時機。例如，憑借電極傳導(dǎo)阻滯，可以通過脈沖發(fā)生器改變阻滯參數(shù)（信 號類型和時機），并可以與刺激信號協(xié)調(diào)。用于實現(xiàn)阻滯的精確信號可以隨患者和神經(jīng)位置 而有所變化?？梢詡€別地調(diào)整精確的參數(shù)以在阻滯位置處實現(xiàn)神經(jīng)傳送阻滯。
[0146] 在一些實施方案中，信號具有工作循環(huán)，其包括期間對神經(jīng)應(yīng)用信號的開啟時間， 接著為期間不對神經(jīng)應(yīng)用信號的關(guān)閉時間。例如，可以調(diào)節(jié)開啟時間和關(guān)閉時間以容許神 經(jīng)的部分恢復(fù)，特別在可以發(fā)生腸調(diào)節(jié)的情況中。在一些情況中，可以協(xié)調(diào)下調(diào)和上調(diào)信 號，使得在不應(yīng)用下調(diào)信號時應(yīng)用上調(diào)信號，諸如在特定的時間或由于感測的事件應(yīng)用上 調(diào)信號時。在一些實施方案中，感測的事件指明根據(jù)感測的事件（例如葡萄糖超過某一閾 值或食物進入十二指腸）應(yīng)用上調(diào)信號而不應(yīng)用下調(diào)信號，持續(xù)一段時間。
[0147] 在一些實施方案中，受試者接受可植入組件104。（圖3)將電極212、212a放置在 前迷走神經(jīng)AVN和后迷走神經(jīng)PVN上就在患者的膈下。將外部天線（線圈102)放置在患者 的皮膚上在植入的接受線圈105上。可以對外部控制元件101編程各種信號參數(shù)，包括頻 率選擇、脈沖幅度和工作循環(huán)的選項。對于阻滯信號，頻率選項包括2500Hz和5000Hz (都 大大高于200Hz的閾值阻滯頻率）。絕大多數(shù)處理是于5, OOOHz、交流電信號、具有100微 秒的脈沖寬度。振幅選項是l_8mA。對于刺激信號，頻率選擇為小于200Hz的。
[0148] 也可以控制工作循環(huán)。一種代表性的工作循環(huán)是5分鐘的開啟時間，接著為5分 鐘的無信號。貫穿裝置的使用，重復(fù)工作循環(huán)。
[0149] 圖12顯示了例示性的工作循環(huán)。每個開啟時間包括斜升（ramp-up)，其中5, 000Hz 信號從零安培斜升至6-8mA的目標。每個開啟時間進一步包括從全電流斜降至開啟時間結(jié) 束時的零電流。對于約50%的患者，斜坡持續(xù)時間是20秒，而對于剩余部分，斜坡持續(xù)時間 是5秒。在一些實施方案中，開啟時間選擇為具有不小于30秒和/或不大于180秒的持續(xù) 時間。
[0150] 斜升和斜降的使用是保守的措施以避免患者感覺突然應(yīng)用或終止全電流5, OOOHz 信號的可能性。高頻率信號的斜升的一個例子顯示于2005年8月9日公告的King的美國 專利號 6, 928, 320。
[0151] 在一些實施方案中，可以應(yīng)用迷你工作循環(huán)。在一個實施方案中，迷你工作循環(huán)于 如下電流包含5, OOOHz的180毫秒時段的迷你開啟時間，所述電流在迷你開啟時間間逐漸 升高直至達到全電流（或者在斜降的情況中逐漸降低）。每個此類迷你開啟時間之間，有迷 你關(guān)閉時間，其可以有所變化但是其通常是約20毫秒的持續(xù)時間，期間不應(yīng)用信號。因此， 在每次20秒斜升或斜降中，有約100個迷你工作循環(huán)，其各具有200毫秒的持續(xù)時間，而且 各包含約180毫秒的開啟時間和約20毫秒的關(guān)閉時間。
[0152] 在一些實施方案中，可以與下調(diào)信號組合應(yīng)用上調(diào)信號以改善葡萄糖調(diào)節(jié)、降低 所攝取的卡量以及提高GIP和/或GLPl的量。例如，可以在餐前和期間應(yīng)用下調(diào)信號，接 著為進餐后約30至90分鐘的上調(diào)信號。
[0153] 通常，患者僅會在覺醒時使用所述裝置。臨床醫(yī)生可以將療法投遞的時數(shù)編程入 裝置中（例如在7:00AM自動開啟而在9:00PM自動關(guān)閉）。在一些情況中，會修改療法的時 數(shù)以對應(yīng)血糖波動的時間諸如餐前和進餐后30-90分鐘。例如，可以調(diào)節(jié)療法的時數(shù)以在 5: OOAM在早餐前開始，并在9: OOPM或以后結(jié)束，這取決于何時吃最后一餐或點心。在RF供 能型式的脈沖發(fā)生器中，裝置的使用進行患者控制。例如，患者可以選擇不戴外部天線。裝 置通過記錄接受天線經(jīng)由穿過患者皮膚的射頻（RF)偶聯(lián)與外部天線偶聯(lián)的次數(shù)（times) 來跟蹤使用。
[0154] 在一些情況中，外部控制器101與植入的脈沖發(fā)生器104之間的信號接觸丟失大 多是在線圈102、105之間未對準（misalignment)的情況中發(fā)生的。（參見圖8)。認為線 圈未對準至少部分源自全天身體表面幾何學(xué)的變化（例如坐、站立或躺下所致變化）。這些 變化可以改變線圈102、105之間的距離、線圈102、105的側(cè)面排列和線圈102、105的平行 排列?？梢酝ㄟ^裝置檢測未對準，并調(diào)節(jié)線圈的排列以確?；謴?fù)信號。裝置可以包括對患 者或內(nèi)科醫(yī)生的通知，若有未對準的話。
[0155] 在一些實施方案中，外部組件101可以對脈沖發(fā)生器組件104詢問多種信息。在 一些實施方案中，每個工作循環(huán)30秒至180秒的療法時間比每個工作循環(huán)小于30秒或每 個工作循環(huán)大于180秒的療法時間優(yōu)選。
[0156] 在10分鐘工作循環(huán)（即預(yù)定的5分鐘療法，接著為5分鐘關(guān)閉時間）期間，患者 可以具有多次處理啟動。例如，若在任何給定的5分鐘預(yù)定開啟時間內(nèi)，患者經(jīng)歷35秒開 啟時間和1. 5分鐘實際開啟時間（其中5分鐘預(yù)定開啟時間的剩余部分是由于信號中斷的 無療法時段），則患者可以具有兩個實際的處理啟動，盡管僅一個是預(yù)定的。處理啟動的數(shù) 目與由患者經(jīng)歷的開啟時間的長度相反地變化。
[0157] 改變平均神經(jīng)活性諸如迷走神經(jīng)活性的靈活性（flexibility)在治療患者時給 予主治內(nèi)科醫(yī)生極大的自由。例如，在治療糖尿病或前驅(qū)糖尿病時，可以以短的"無阻滯"時 間應(yīng)用阻滯信號。若患者由于運動障礙（dysmotility)而經(jīng)歷不適，則可以延長"無阻滯" 時段的持續(xù)時間以改善患者舒適。還有，酶生成的降低可以導(dǎo)致脂肪吸收降低及糞便中脂 肪增多的結(jié)果?？梢哉{(diào)節(jié)阻滯和無阻滯持續(xù)時間以實現(xiàn)可容忍的大便（例如避免過度的脂 肪性腹瀉）?？梢允褂糜杀景l(fā)明提供的控制來防止腸神經(jīng)系統(tǒng)的控制承擔，因為迷走神經(jīng)活 性沒有像手術(shù)和永久迷走神經(jīng)切斷術(shù)的情況中那樣完全中斷。
[0158] 雖然患者舒適作為用于確定阻滯和無阻滯持續(xù)時間的合適參數(shù)的反饋可以是足 夠的，但是可以開發(fā)更客觀的測試。例如，可以調(diào)節(jié)阻滯和無阻滯的持續(xù)時間以及與上調(diào)信 號的組合以實現(xiàn)想要水平的葡萄糖調(diào)節(jié)?？梢园疵棵颊邷y量和應(yīng)用此類測試，或者對患 者的統(tǒng)計學(xué)取樣實施此類測試，并將其應(yīng)用至患者的一般群體。
[0159] 在一些實施方案中，可以采用傳感器?？梢蕴砑痈袦y電極SE以監(jiān)測神經(jīng)活性作為 確定如何調(diào)控神經(jīng)活性和工作循環(huán)的方式。雖然感測電極可以是阻滯電極另外的電極，但 是會領(lǐng)會單一電極能履行這兩種功能。可以將感測和阻滯電極連接至控制器，如圖3中所 顯示的。此類控制器與先前所描述的具有自感測電極接受信號的附加功能的控制器102相 同。
[0160] 在一些實施方案中，傳感器可以是感測電極、葡萄糖傳感器、或感測其它感興趣的 生物學(xué)分子或激素的傳感器。在感測電極SE產(chǎn)生代表靶定的最大迷走神經(jīng)活性或緊張度 (例如基線的50%，如圖6中所顯示的）的信號時，具有自感測電極接受信號的附加功能的 控制器給阻滯電極BE增能阻滯信號。如參照控制器102所描述的，可以關(guān)于阻滯持續(xù)時間 和無阻滯持續(xù)時間的參數(shù)以及啟動阻滯信號或上調(diào)信號的目標遙遠地編程具有自感測電 極接受信號的附加功能的控制器。
[0161] 在一些實施方案中，本文中所描述的裝置和方法使用迷走神經(jīng)的恢復(fù)來控制迷走 神經(jīng)活性的下調(diào)程度。這給予內(nèi)科醫(yī)生增強能力來控制患者的療法以實現(xiàn)最大的療法效力 及最小的患者不適。迷走神經(jīng)神經(jīng)阻滯模擬迷走神經(jīng)切斷術(shù)，但是與迷走神經(jīng)切斷術(shù)不一 樣，是可逆的且可控制的。
[0162] 改變受試者血糖控制損傷的藥劑
[0163] 本公開內(nèi)容提供了用于治療與葡萄糖調(diào)節(jié)受損有關(guān)的狀況的方法，包括神經(jīng)調(diào)節(jié) 以及對受試者施用包含影響受試者中葡萄糖控制的藥劑的組合物。在一些實施方案中，所 述藥劑提高血液中存在的胰島素量。在其它實施方案中，所述藥劑提高胰島素敏感性。在 一些實施方案中，所述藥劑降低內(nèi)源葡萄糖生成和/或葡萄糖吸收。
[0164] 已知數(shù)種途徑影響能量平衡。途徑包括腸-下丘腦軸（例如生長素釋放肽）、 腸-后腦軸（例如迷走神經(jīng)）、周緣組織（脂肪組織、骨骼?。下丘腦軸（例如瘦蛋白）、 和下丘腦-后腦軸（神經(jīng)投影（projection))。具體地，下丘腦（前腦）和最后區(qū)（后腦） 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的2個區(qū)域，認為它們在人能量穩(wěn)態(tài)中起配合性（orchestrating)作用。已 經(jīng)證明了這兩個區(qū)域之間有神經(jīng)連接，實現(xiàn)通信和對身體能量平衡的互補的以及冗余的影 響。許多激素、酶、神經(jīng)遞質(zhì)、和其它介質(zhì)是從這些途徑的不同部分釋放的，而且對中樞神經(jīng) 系統(tǒng)的這些區(qū)域可以具有影響。牽涉這些途徑和腦區(qū)的不同部分，如此改變中樞神經(jīng)系統(tǒng) 與腸、胰、肝、肌肉、和脂肪細胞之間的通信的獨特治療形態(tài)的利用在高度有效的、有力的、 和持久的聯(lián)合療法中可以是重要的。
[0165] 可以基于補充應(yīng)用信號以改變靶神經(jīng)的神經(jīng)活性的治療的能力來選擇影響葡萄 糖控制受損的藥劑。如本文中所描述的，選擇如下的藥劑，其可以提供與調(diào)控靶神經(jīng)諸如迷 走神經(jīng)上的神經(jīng)活性的信號應(yīng)用互補的或協(xié)同的效應(yīng)。可以通過測定與單獨的一種或這兩 種治療相比患者是否具有如本文中所描述的血糖控制的改善來確定協(xié)同的或互補的效應(yīng)。
[0166] 在一些實施方案中，可以選擇在不同位置（例如下丘腦或垂體）或經(jīng)由不同途徑 起作用的藥劑來用于本文中所描述的方法。補充治療的藥劑是那些包括用于影響受試者的 血糖控制的不同作用機制的。在一些實施方案中，用不影響葡萄糖消化和/或延遲胃排空 的藥劑，諸如提高胰島素分泌、胰島素敏感性、和/或降低內(nèi)源葡萄糖生成的藥劑可以觀察 到協(xié)同效應(yīng)。此類藥劑包括胰島素、amylin類似物、胰島素促分泌素、磺酰脲類、氯茴苯酸 類和PPARa、y和S激動劑。
[0167] 也可以或另外可以選擇施用如下的藥劑，該藥劑在推薦的劑量可以具有不想要的 副作用，其阻止所述藥劑的使用，或者提供不充分的血糖控制。另外，高血壓、心臟狀況、肝 病、或腎病患者可以由于不利的副作用而不能耐受在推薦的劑量用一種或多種藥劑的治 療。
[0168] 具有不想要的副作用的藥劑包括文迪雅（Avandia)(羅格列酮（rosiglitazone); PPAR-y激動劑），其已經(jīng)顯示了對心血管狀況具有不利的影響，而且引起重量增加。抑制 或減緩胃排空的藥物諸如amylin類似物或GLP-I類似物，或?qū)I道刺激性的藥物諸如二 甲雙胍（metformin)(雙胍）能引起惡心、嘔吐、和腹瀉。在GI道中改變碳水化合物分解和 吸收的藥物諸如Precose(阿卡波糖（acarbose) ;a-葡糖苷酶抑制劑）能引起腹瀉和腸胃 氣脹（flatulence)。提高血液胰島素濃度的藥物諸如外源胰島素施用、磺酰脲類、和氯茴苯 酸類能引起低血糖和重量增加。
[0169] 聯(lián)合施用具有不想要的副作用的藥物與調(diào)控靶神經(jīng)上的神經(jīng)活性可以容許以較 低的劑量施用藥物，由此使副作用最小化。另外，可以選擇如下的藥物，其在吸收通過如本 文中所描述的神經(jīng)下調(diào)所致胃排空延遲而減緩時具有改變的藥動學(xué)。在其它實施方案中， 可以將推薦的劑量降低至具有較少不利副作用的量。在實施方案中，預(yù)期可以能夠?qū)⑼扑] 的劑量降低至少25%。在其它實施方案中，可以將劑量降低至推薦劑量的至少25%或更大 的任何百分比。在一些實施方案中，將劑量降低推薦劑量的至少25、30、35、40、45、50、55、 60、65、70、75、80、85、90、95、或100%。
[0170] 在一個實施方案中，方法提供了一種用于與血糖控制受損有關(guān)的狀況的治療。方 法包括選擇可用于治療2型糖尿病或葡萄糖調(diào)節(jié)受損并具有如下的為功效推薦的劑量（其 中患者在所述推薦的劑量可能經(jīng)歷不合意的副作用）的藥物；并用并行處理治療患者，所 述并行處理包括：每天和在多天里多次對所述患者的靶神經(jīng)應(yīng)用間歇的神經(jīng)阻滯，其中所 述阻滯選擇為下調(diào)所述神經(jīng)上的傳入和/或傳出神經(jīng)活性，而且神經(jīng)活性在所述阻滯中斷 后恢復(fù)；并以小于所述推薦劑量的劑量對患者施用所述藥物。在一些實施方案中，為此類患 者治療與血糖控制受損有關(guān)的狀況的有效劑量與不合意的副作用有關(guān)，所述不合意的副作 用促成所述患者不服從藥物治療。在一些實施方案中，患者是那些如下的患者，其患有進食 病癥、高血壓、心臟狀況、肝、或腎病癥，而且可以不能耐受用一種或多種藥劑的治療。
[0171] 提高存在的胰島素量或分泌的胰島素量的藥劑是能改善患者的血糖控制的藥劑。 此類藥劑包括磺酰脲類、氯茴苯酸類、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑、胰島素、胰島素類似 物、和GLP-I類似物。
[0172] 提高細胞對胰島素的敏感性的藥劑是能改善患者的血糖控制的藥劑。此類藥劑包 括雙胍類諸如二甲雙胍和PPARy激動劑諸如羅格列酮和吡格列酮（piglitazone)。
[0173] 抑制葡萄糖生成或碳水化合物消化的藥劑是能改善患者的血糖控制的藥劑。此類 藥劑包括雙胍類、a糖苷酶抑制劑、amylin類似物、DPP4抑制劑、和GLP-I類似物。
[0174] 降低生長素釋放肽的效果的藥劑在糖尿病療法中也可以是有用的，包括蛋白激酶 A抑制劑、神經(jīng)肽Y受體抑制劑、和生長激素促分泌素受體。
[0175] 可以有利地聯(lián)合提高GIP或GLP-I的量或降低生長素釋放肽的量的藥劑與神經(jīng)調(diào) 控療法。例如，可以與抑制GLP-I分解的藥劑諸如DPP4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)的上調(diào)或下調(diào) 以提高GIP和/或GLP-I的量。在一個實施方案中，可以通過與DDP4抑制劑諸如維達列汀 (Vildagliptin)或西他列?。╯itagliptin)聯(lián)合將間歇的可逆性下調(diào)信號應(yīng)用至迷走神 經(jīng)來下調(diào)迷走神經(jīng)。
[0176] 可以將一種或多種這些藥劑組合用于治療，特別在單獨的單一藥物治療沒有提供 足夠的血糖控制時。FDA批準用于治療糖尿病的藥物之任一種也可以與如本文中所描述的 方法聯(lián)合。
[0177] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定用于對受試者施用的劑量。關(guān)于劑量的指導(dǎo) 可以例如通過參照相似種類的藥物中的其它藥物找到。例如，已經(jīng)對批準的藥物或臨床 試驗中的藥物之任一種建立了劑量，并且劑量范圍會取決于藥物類型。例如，普蘭林肽 (pramlintide)劑量范圍為每天約240微克多至720微克。與不利的副作用有關(guān)的劑量是 已知的或者也可以基于模型研究容易地確定?？梢酝ㄟ^動物或人研究來測定實現(xiàn)血糖控制 改善而使副作用最小化的有效劑量的確定。
[0178] 會以與優(yōu)良醫(yī)學(xué)實踐一致的方式將藥劑配制、劑量給藥、并施用。在此背景中考慮 的因素包括所治療的特定病癥、個體患者的臨床狀況、病癥的原因、藥劑的投遞位置、施用 方法、施用的日程表安排、和開業(yè)醫(yī)生已知的其它因素。藥劑不必須，但是任選地與一種或 多種