作為pi3激酶抑制劑的吡啶化合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 交叉引用
[0002] 本發(fā)明要求2013年1月12日申請的美國臨時專利申請?zhí)?1/848, 790的權(quán)益，并 全文引入作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及PI3激酶抑制劑及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥和代 謝物，其制備方法，以及這些化合物在治療激酶介導的諸如癌癥的疾病和病癥上的用途。
【背景技術(shù)】
[0004] 蛋白激酶代表了催化靶蛋白質(zhì)底物的磷酸化的一個大家族酶。磷酸化通常是指磷 酸基團從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)底物的轉(zhuǎn)移反應(yīng)。磷酸基團附著在蛋白質(zhì)底物上的常見位點包 括例如酪氨酸殘基、絲氨酸殘基或蘇氨酸殘基。蛋白質(zhì)激酶家族中的激酶的實例包括但不 限于Abll(v_AblAbelson鼠科白血病病毒致癌基因同源體1)、Akt、Aik、Bcr-Abll、Blk、 Brk、Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDK1-10、b-Raf、c-Rafl、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、 ErbB3、ErbB4、Erk、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Flt-1、Fps、Frk、Jak、KDR、MEK、 TOGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Tie、Tie2和Zap70。由于在許多細胞過程中它們都有活性，蛋 白激酶已經(jīng)成為重要的治療靶點。
[0005] PI3激酶（磷脂酰肌醇3-激酶，PI3Ks)是一類能夠使磷脂酰肌醇的肌醇環(huán)的 3' -0H磷酸化的脂質(zhì)激酶。磷脂酰肌醇3-激酶家族分為3類：1類、II類和III類。上述 分類基于一級結(jié)構(gòu)、調(diào)控模式以及體外脂質(zhì)底物特異性。PI3激酶負責協(xié)調(diào)多種細胞功能， 包括增殖、細胞生存、脫粒、膜泡運輸以及細胞迀移，這些均與癌癥相關(guān)。
[0006] 為此，為了鑒定作為PI3激酶抑制劑的小分子做了很多嘗試。例如，嘧啶衍生物 (國際專利申請W02007084786和W02008098058)已經(jīng)被描述為PI3激酶抑制劑。
[0007] 因此，能夠抑制蛋白激酶如PI3和其他激酶活性的化合物，無論是單獨作用還是 聯(lián)合抑制，都可以用于治療人類疾病，如癌癥。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明提供了具有通式I的化合物：
[0010]
[0011] 或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者前藥或者對映異構(gòu)體或者代謝物，其 中：
[0012] R1為氫基、CfC6烷基、羥基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、C6-C12芳基、3-12元 雜脂環(huán)基，或者5-12元雜環(huán)芳基；
[0013] R2為氫基、C 烷基、C 烷氧基、三氟甲基、氰基或羥基；
[0014] R3為C「C6烷基、-C(0)R4、-S02R4或-C(0) 0R5;
[0015] 1?4為C「C6烷基；被鹵素、重氫或羥基中的一種或多種取代的C「C6烷基；(：6_(：12芳 基；3-12元雜脂環(huán)基；5-12元雜環(huán)芳基；或者是氨基酸的某個殘基；
[0016] R5為CfC6烷基；被CfC6酰氧基取代的CfC6烷基；或者3-12元雜脂環(huán)基；
[0017] Y為N或CH;以及
[0018] 當Y為CH時，X為N，且當Y為N時，X為CH。
[0019] 本發(fā)明進一步提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括具有如上述通式I的 化合物和一種藥學上可接受的載體。
[0020] 本發(fā)明還進一步提供了用于治療或預防PI3激酶介導的病癥的方法，該方法包括 向哺乳動物受試者施用治療有效量的如上所述的具有通式I的任意一種化合物。
[0021] 發(fā)明詳細說明
[0022] 在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式I的化合物：
[0023]
[0024] 或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者前藥或者對映異構(gòu)體或者代謝物，其 中：
[0025] R1為氫基、CfC6烷基、羥基、氨基、N-甲氨基、N，N-二甲氨基、C6-C12芳基、3-12元 雜脂環(huán)基，或者5-12元雜環(huán)芳基；
[0026] R2為氫基、C 烷基、C 烷氧基、三氟甲基、氰基或羥基；
[0027] R3為C「C6烷基、-C(0)R4、-S02R4或-C(0) 0R5;
[0028] 1?4為C「C6烷基；被鹵素、重氫或羥基中的一種或多種取代的C「C6烷基；(：6_(：12芳 基；3-12元雜脂環(huán)基；5-12元雜環(huán)芳基；或者是氨基酸的某個殘基；
[0029] R5為CfC6烷基；被CfC6酰氧基取代的CfC6烷基；或者3-12元雜脂環(huán)基；
[0030] Y為N或CH;以及
[0031] 當Y為CH時，X為N，且當Y為N時，X為CH。
[0032] 在某些實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式I的化合物，其中，R1為嗎啉基。
[0033] 在其他實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式I的化合物，其中，R2為三氟甲基。
[0034] 在某些實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式I的化合物，其中，R3為-C(0)CH3。
[0035] 在某些實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式I的化合物，其中，X為N，Y為CHA1為 嗎啉基，R2為-CF3，以及R3為C「C6烷基。
[0036] 在其他實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式I的化合物，其中，R3為-C(0)CH2NH2。
[0037] 在某些實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式II的化合物：
[0038]
[0039] 或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或者前藥或者立體異構(gòu)體或者互變異構(gòu)體或 者代謝物，其中：
[0040] 1?6為C「C6烷基；被鹵素、重氫或羥基中的一種或多種取代的C「C6烷基；C「(：6烷 氧基；被酰氧基取代的CfC6烷氧基；C6_C12芳基；或者是氨基酸的某個殘基。
[0041] 在某些實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式II的化合物，其中，R6為甲基。
[0042] 在其他實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式II的化合物，其中，R6為-CH2NH2。
[0043] 在某些實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式II的化合物，其中，R6為-0CH2CH3。
[0044] 在某些具有代表性的實施方案中，本發(fā)明提供了選自下組但不限制于下組的化合 物：
[0045]
[0046]
[0047

[0048]
或者其藥學上可接受的鹽、 溶劑化物或者前藥或者代謝物。
[0049] 在其他實施方案中，本發(fā)明的化合物是以藥學上可接受的鹽的形式存在的。在某 些實施方案中，本發(fā)明的化合物是以溶劑化物的形式存在的。在其他實施方案中，本發(fā)明的 化合物是以代謝物的形式存在的。在其他實施方案中，本發(fā)明的化合物是以藥物前體的形 式存在的。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物是一種對映異構(gòu)體。在其他實施方案中，本 發(fā)明的化合物是一種非對映異構(gòu)體。在另外的實施方案中，本發(fā)明的化合物的氘的豐度至 少約1%。
[0050] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括本發(fā)明的 化合物和一種藥學上可接受的載體。在某些實施方案中，這些組合物用于治療由蛋白激酶 調(diào)控的一類疾病。在某些實施方案中，這些組合物用于預防或者治療一種高度增殖性的病 癥和/或血管生成障礙。在某些實施方式中，這些藥物組合物進一步包括一種抗腫瘤制劑、 免疫抑制劑、免疫刺激劑或者他們的組合。在另外的實施方案中，所述的藥物組合物適于口 服給藥、腸胃外給藥或靜脈給藥。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了調(diào)控激酶信號傳導的方 法，包括向哺乳動物受試者施用治療有效量的描述在此的任意一種化合物。
[0051] 在其他的實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預防PI3激酶介導的病癥，所述 的方法包括向哺乳動物受試者施用治療有效量的描述在此的本發(fā)明的任意一種化合物。
[0052] 在另外的實施方式中，本發(fā)明提供了用于治療腫瘤的方法，包括向需要治療的哺 乳動物受試者施用治療有效量的描述在此的本發(fā)明的任意一種化合物。在某些實施方案 中，所述的腫瘤選自皮膚癌、白血病、結(jié)腸癌、腎細胞癌、胃腸道間質(zhì)腫瘤、實體瘤、骨髓瘤、 乳腺癌、胰腺癌、非小細胞性肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、肝細胞癌、甲狀腺癌、膀胱癌、結(jié)腸直 腸癌以及前列腺癌。在某些實施方案中，該方法進一步包括施用一種或多種抗腫瘤制劑。
[0053] 在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預防一種高度增殖性的病癥和/ 或血管生成障礙的方法，該方法包括向哺乳動物受試者施用治療有效量的描述在此的本發(fā) 明的任意一種化合物。
[0054] 下述的定義將有助于理解在此描述的本發(fā)明。
[0055] 術(shù)語"烷基"旨在包括線性的、分支的以及環(huán)狀的碳氫基團，它們僅僅包含單一的 碳-碳鍵且可以是未被取代的或者任選地被一個或多個官能團所取代。烷基基團優(yōu)選的 鏈長為1到6個碳原子。烷基旨在包括(^、(： 2、(：3、(：4、05和06烷基基團。烷基可以是 被取代的或者未被取代的。典型的取代烷基基團包括環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂基、羥基、 烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫代羰基、〇-氨甲?；?、N-氨甲酰 基、〇-硫代氨甲?；?、N-硫代氨甲?；-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、0-羧基、硝基、甲硅 烷基、氨基和-NRXRY，其中，Rx和RY各自獨立地選自氫基、烷基、環(huán)烷基、芳基、羰基、乙?；?磺?；?、三氟甲磺?；?