度，包括增加、使 感到痛苦、使擴(kuò)張、增強(qiáng)、促進(jìn)、刺激、降低、阻斷、抑制、縮減、減少、拮抗等。
[0103] 本發(fā)明的化合物同樣可以調(diào)控一種或多種下述過(guò)程，包括但不限于，例如，細(xì)胞增 殖（包括，如分化、細(xì)胞存活和/或增值）、腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)（包括，如，如分化、細(xì)胞存活和/ 或增值）、腫瘤消退、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)（包括，如，如分化、細(xì)胞存活和/或增值）、血管生成（血 管生長(zhǎng)）、淋巴管生成（淋巴管生長(zhǎng)）、和/或造血作用（如T-和B-細(xì)胞發(fā)育、樹突細(xì)胞發(fā) 育等）。
[0104]出于不被任何理論或機(jī)制限制的目的，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有調(diào)控激酶活性的 作用。然而，本發(fā)明的方法并不限于任何特定的機(jī)制或者這些化合物是如何達(dá)到他們的治 療效果的。
[0105] 短語(yǔ)"激酶活性"指y-磷酸從三磷酸腺苷（ATP)轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)底物（如絲氨酸、 蘇氨酸或酪氨酸）的氨基酸殘基的催化活性?；衔锟梢哉{(diào)控激酶活性，如通過(guò)直接與ATP 競(jìng)爭(zhēng)激酶的ATP結(jié)合口袋來(lái)抑制該活性，通過(guò)在酶的結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生一個(gè)構(gòu)象變化來(lái)影響它的 活性（如通過(guò)破壞生物活性的三維結(jié)構(gòu)），通過(guò)無(wú)活性構(gòu)象結(jié)合并鎖住該激酶來(lái)抑制等。
[0106] 制劑及使用方法
[0107] 施用化合物的量以及用本發(fā)明所述的化合物和/或組合物來(lái)治療癌癥的給藥方 案取決于各種各樣的因素，包括受試者的年齡、體重、性別和身體狀況，疾病的類型、疾病的 嚴(yán)重程度、給藥的途徑和頻率，以及所使用的具體的化合物。因此，給藥方案可以大范圍地 改變，但是以使用標(biāo)準(zhǔn)方法常規(guī)地進(jìn)行確定。
[0108] -日的劑量大約為0? 01mg/kg到500mg/kg體重，優(yōu)選地在大約0? 01mg/kg和大約 50mg/kg體重之間，更優(yōu)選地在大約0. 01mg/kg和大約30mg/kg體重之間，進(jìn)一步優(yōu)選地在 大約0.Olmg/kg和大約lOmg/kg體重之間，并且對(duì)于披露在此的所有的使用方法都是適用 的。所述日劑量可以每天分一至四次給藥。
[0109] 雖然單獨(dú)施用本發(fā)明的化合物是可能的，但在描述的方法中，通常施用的化合物 在藥物組合物中作為活性成分存在。因此，在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 一種藥物組合物，該藥物組合物包括本發(fā)明的一種化合物與一種藥學(xué)上可接受的載體的結(jié) 合，所述藥學(xué)上可接受的載體包括描述在此的稀釋劑、賦形劑、助劑等等（在這里統(tǒng)一的指 代"載體"材料），并且，必要時(shí)，還包括其他的活性成分。
[0110] 本發(fā)明的藥物組合物包括有效量的本發(fā)明的化合物或有效劑量的本發(fā)明的化合 物。本發(fā)明的化合物的有效劑量包括小于、等于或大于該化合物的有效量，例如，在一種藥 物組合物中，為了施用有效量的該化合物，需要施用兩個(gè)單位劑量或者更多單位劑量，如以 片劑、膠囊劑等形式；或者，可替代的，對(duì)一種多劑量藥物組合物，如粉劑、液體劑等，通過(guò)施 用該組合物的一部分來(lái)施用有效量的該化合物。
[0111] 給藥途徑
[0112] 合適的給藥途徑包括但不限于口服給藥、靜脈給藥、直腸給藥、霧化、非胃腸給藥、 眼內(nèi)給藥、肺部給藥、轉(zhuǎn)化粘液質(zhì)、經(jīng)皮給藥、陰道給藥、耳內(nèi)給藥、鼻腔給藥和局部給藥。此 外，僅以舉例的方式說(shuō)明，非胃腸給藥包括肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈注射、髓內(nèi)注射以及鞘 內(nèi)注射、直接腦室內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射、淋巴管注射和鼻內(nèi)注射。
[0113] 本發(fā)明的化合物可以口服給藥?？诜o藥涉及吞咽，其結(jié)果是所述化合物進(jìn)入胃 腸道，或者口腔給藥或者舌下給藥，此時(shí)所述化合物從口部直接進(jìn)入血液流。適于口服給藥 的劑型包括固體制劑（如片劑、包含顆粒的膠囊劑）、液體制劑或者粉劑、含片（包括填充液 體的含片）、咀嚼片、多顆粒和納米顆粒、凝膠、固態(tài)溶液、脂質(zhì)體、膜體（包括口腔粘貼片）、 卵狀制劑、噴霧制劑和液體制劑。
[0114] 本發(fā)明的化合物也可以按照如Liang和Chen的《治療專利專家意見》（11 (6)， 981-986,（2001))中描述的快速溶解、快速崩解劑型的方式使用，在這里通過(guò)引用將其全文 結(jié)合披露在此。
[0115] 腸胃外給藥的劑型可以制備成即釋型或緩釋型。緩釋型制劑包括延遲釋放、持續(xù) 釋放、脈沖釋放、控制釋放、定向釋放和程序釋放。因此，本發(fā)明的化合物可以被制備成固體 劑、半固體劑、觸變性流體施用，作為植入倉(cāng)庫(kù)來(lái)提供活性化合物的緩釋。這種劑型的實(shí)例 包括藥物包覆的支架和PGLA微球體。
[0116] 組合物
[0117] 盡管本發(fā)明的化合物可以作為唯一的活性藥物制劑來(lái)給藥或施用，他們也可以用 一種或多種本發(fā)明化合物與其他制劑的組合來(lái)使用。
[0118] 在一個(gè)實(shí)施方案中，描述在此的一種化合物的治療效果通過(guò)使用一種助劑來(lái)增加 (如，這種助劑本身可能只有微小的治療效果，但是和其他治療劑一起結(jié)合使用后，對(duì)患者 的總體治療效果增加）。或者，在某些實(shí)施例中，通過(guò)將描述在此的化合物中的一種與其他 同樣具有治療效果的治療劑（其包括一個(gè)治療方案）一起施用使患者享受益處。
[0119] 在某個(gè)特定的實(shí)施方案中，具有通式I和II的一種化合物與一種第二治療劑聯(lián)合 施用，其中，具有通式I和II的化合物與該第二治療劑調(diào)控正在處理的疾病、病癥或病況的 不同方面，因此與單獨(dú)施用任一個(gè)治療劑相比，可以提供更好的效果。
[0120] 在任何情況下，無(wú)論被治療的疾病、病癥或病況，患者經(jīng)歷的總體的有益效果可能 僅僅是兩種治療劑的效果的疊加或者患者可能會(huì)經(jīng)歷一種協(xié)同效益。
[0121] 在某些實(shí)施方案中，當(dāng)描述在此的化合物與一種或多種其他制劑（如一種額外的 治療有效的藥物、一種助劑等）聯(lián)合使用時(shí)，在制定藥物組合物配方和/或制定治療方案時(shí) 采用不同的治療有效劑量。用于聯(lián)合治療方案的藥物或其他制劑的治療有效量可以通過(guò)類 似于上文提出的活性物本身的方法來(lái)確定。此外，這里描述的預(yù)防/治療方法包括小劑量 給藥的應(yīng)用，例如，提供多次、少劑量從而減少毒副作用。在某些實(shí)施方案中，一種組合治療 方案包括這樣一種治療方案，其中，具有通式I和II的化合物在描述在此的一種第二制劑 之前、之中或之后施用，并且延續(xù)到用該第二藥物的治療過(guò)程中的任何時(shí)候或者是用該第 二藥物終止治療后的任何時(shí)候。它同樣包括這樣的治療，其中，在治療期間，具有通式I和 II的一種化合物與聯(lián)合施用的該第二藥物同時(shí)施用或者在不同的時(shí)間施用和/或降低或 增加間隔。聯(lián)合治療進(jìn)一步包括周期性的治療，該周期性的治療在不同的時(shí)間開始和結(jié)束 從而幫助病人的臨床管理。
[0122] 可以理解的是，用于治療、預(yù)防或改善病癥從而減輕痛苦的治療方案根據(jù)各種不 同的因素進(jìn)行修正。這些因素包括受試者經(jīng)受的疾病、病癥或病況，以及受試者的年齡、性 另IJ、飲食和身體狀況。依次，在某些情況下，實(shí)際上采用不同的治療方案，且在某些實(shí)施方式 中，與在此處提出的治療方案相背離。
[0123] 對(duì)于描述在此的聯(lián)合治療，聯(lián)合施用的化合物的劑量根據(jù)聯(lián)合使用的藥物的類 型、使用的具體的藥物、治療的疾病或病癥等等改變。在另外的實(shí)施方式中，當(dāng)與一種或多 種其他治療劑聯(lián)合施用時(shí)，在此提供的化合物與一種或多種其他治療劑同時(shí)施用或按順序 施用。
[0124] 在聯(lián)合治療中，多種治療制劑（其中的一種是描述在此的任意一種）按照順序進(jìn) 行給藥或者甚至是同時(shí)給藥。舉例來(lái)說(shuō)，如果是同時(shí)給藥，這些治療直接通過(guò)一種單一、統(tǒng) 一形式或者多種形式（如，作為單獨(dú)的藥丸或者是作為兩個(gè)分開的藥丸）提供。在某些實(shí) 施方案中，這些治療劑中的一種以多次給藥的形式提供，而在另外的實(shí)施方案中，這些治療 劑中的兩種（如果存在或者是更多）以多次給藥的形式提供。在非同時(shí)給藥的某些實(shí)施方 式中，多次給藥之間的時(shí)間間隔從〇到4周不等。另外，所述的聯(lián)合施用方法、組合物和組 合制劑不限于僅僅使用兩種制劑，使用多種治療組合仍在預(yù)期內(nèi)。
[0125] 具有通式I和II的化合物以及包括具有通式I和II的化合物的組合制劑在一種 疾病或病癥產(chǎn)生前、產(chǎn)生中或產(chǎn)生后給藥，且施用這些包含一種化合物的組合物的時(shí)間不 同。因此，在某個(gè)實(shí)施方式中，描述在此的化合物作為預(yù)防藥物施用并且向具有發(fā)展成病癥 或疾病的受試者持續(xù)給藥從而預(yù)防這種疾病或病癥的方法。在另外的實(shí)施方式中，這些化 合物和組合物在癥狀發(fā)生時(shí)或在癥狀發(fā)生后盡快給藥。在特定的實(shí)施方式中，只要是檢測(cè) 到疾病或者病狀的方式或者疑似疾病或者病狀的發(fā)生是可行的就施用描述在此的化合物， 且施用的時(shí)間為治療該疾病所需要的時(shí)間。在某些實(shí)施方式中，所述的治療時(shí)間長(zhǎng)短不同， 每個(gè)受試者的治療時(shí)間調(diào)整為適合于每個(gè)受試者的具體需要。例如，在特定的實(shí)施方式中， 描述在此的一種化合物或者包含該化合物的一種制劑至少兩周給藥一次，施用1個(gè)月到5 年左右。
[0126] 具體地，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物與其他治療方法的結(jié)合使用用于預(yù) 防或治療癌癥的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是公知的。
[0127] 實(shí)例1N-(5_(2,6-雙嗎啉基嘧啶-4-基）-4_(三氟甲基）嘧啶-2-基）乙酰胺 的合成（化合物2)。
[0128]
[0129] 根據(jù)文獻(xiàn)（W02007084786 和W02008098058)制備 5-(2,6_ 雙嗎啉基嘧 啶-4-基）-4_(三氟甲基）吡啶-2-胺（化合物1)。在0°C下向化合物1 (100mg，1.Oeq) 和吡啶（47. 4mg，2. 5eq)的DCM(5mL)溶液中加入乙酰氯（28. 2mg，1.2eq)。在0°C下將反 應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，同時(shí)，TLC顯示起始原料的消耗。用水（20ml)猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯 (8X20mL)萃取水相，然后用濃鹽水清洗合并的有機(jī)層，干燥（Na2S04)，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物 用硅膠柱通過(guò)急驟層析的方法純化得到30mgN- (5- (2,6-雙嗎啉