o)商 購獲得。
[0083] 在一個實施例中，片劑摻有調(diào)釋包衣粒子（例如，含有至少一種藥物活性劑的粒 子，所述粒子傳導(dǎo)這種藥物活性劑的調(diào)釋特性）。本文所用的"調(diào)釋"應(yīng)適用于活性劑在溶 出介質(zhì)（如胃腸液）中的受改變的釋放或溶出。調(diào)釋的類型包括但不限于緩釋或遲釋。通 常，將調(diào)釋片劑配制成使得活性劑在攝取后在長時間內(nèi)可以利用，這因而使得與常規(guī)片劑 中相同活性劑的給藥相比，給藥頻率減少。調(diào)釋片劑還使得能使用活性劑組合，其中一種藥 物活性劑的持續(xù)時間可與另一藥物活性劑的持續(xù)時間不同。在一個實施例中，該片劑含有 一種以即釋方式釋放的藥物活性劑和以調(diào)釋方式釋放的另外的活性劑或與第一活性劑相 同的活性劑的第二部分。
[0084] 用作在調(diào)釋包衣中使用的調(diào)節(jié)釋放的賦形劑的溶脹性可溶蝕親水材料的例子包 括：水溶脹性纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環(huán)氧烷、丙烯酸聚合物、親水膠體、粘 土和膠凝淀粉。水可溶脹的纖維素衍生物的例子包括：羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維 素、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、羥異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯 基纖維素、羥乙基纖維素（HEC)、羥戊基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥 丙基乙基纖維素。聚亞烷基乙二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性聚環(huán)氧烷的例子包 括聚環(huán)氧乙烷。丙烯酸系聚合物的例子包括甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙 烯酸甲酯以及高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物。
[0085] 適于用作在調(diào)釋包衣中使用的調(diào)節(jié)釋放的賦形劑的pH依賴性聚合物包括：腸溶 性纖維素衍生物，如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯和醋酸 纖維素鄰苯二甲酸酯；天然樹脂，如紫膠和玉米朊；腸溶性醋酸酯衍生物，如聚醋酸乙烯鄰 苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯和乙醛醋酸二甲基纖維素；和腸溶性丙烯酸酯衍生 物，如聚甲基丙烯酸酯基聚合物，如聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯）1:2(可以商品名 EUDRAGITS得自RohmPharmaGmbH)和聚（甲基丙稀酸，甲基丙稀酸甲酯）1:1(可以商品 名EUDRAGITL得自RohmPharmaGmbH)。
[0086] 在一個實施例中，藥物活性劑用水不溶性成膜聚合物（例如但不限于乙酸纖維素 或乙基纖維素）和水溶性聚合物（例如但不限于聚維酮、聚甲基丙烯酸共聚物（如Rohm America以商品名EudragitE-100銷售的那些）以及羥丙基纖維素）的組合來進行包衣。 在該實施例中，水不溶性成膜聚合物與水溶性聚合物的比率為水不溶性聚合物占約50%至 約95%，而水溶性聚合物占約5%至約50%，并且以掩味包衣粒子的重量計，包衣的重量百 分比為約5%至約40%。在一個實施例中，用于藥物活性劑的包衣粒子中的包衣基本上不 含在低于85°C熔融的物質(zhì)（如聚乙二醇），以便在加熱步驟過程中防止損害包衣的完整性。
[0087] 在一個實施例中，可使一種或多種藥物活性劑或該藥物活性劑的一部分結(jié)合至離 子交換樹脂，以對藥物活性劑進行掩味或以調(diào)釋方式遞送該藥物活性劑。
[0088] 藥物活性劑對能量的敏感性（例如，熔融或降解）可對加熱步驟過程中所用的能 量類型和/或溫度以及所用的粘合劑的類型有影響。
[0089] 在一個實施例中，對片劑的加工無濕法制?；驘崛廴谥屏２襟E。在該實施例中，在 加熱之前將材料直接共混。在一個實施例中，在加熱之前將材料直接共混并壓制。
[0090] 在一個實施例中，片劑含有至少200mg的一種或多種藥物活性劑（即為片劑中的 藥物活性劑的合并重量），如至少300mg的一種或多種藥物活性劑、如至少500mg的一種或 多種藥物活性劑、如至少l〇〇〇mg的一種或多種藥物活性劑。在一個實施例中，藥物活性劑 以粉末共混物/片劑的至少約25重量％，如粉末共混物/片劑的至少約50重量％，如粉末 共混物/片劑的至少約75重量％的水平存在。
[0091] 在一個實施例中，藥物活性劑能夠在接觸諸如水、胃酸、腸液等等之類的流體時溶 出。在一個實施例中，片劑內(nèi)藥物活性劑的溶出特性符合包含該藥物活性劑的即釋片劑的 USP規(guī)范。例如，對于對乙酰氨基酚片劑，USP24規(guī)定，在pH5.8磷酸緩沖液中，以50印111 使用USP裝置2 (槳式），在給藥后30分鐘內(nèi)片劑中所含的對乙酰氨基酚有至少80 %從該 片劑釋放，對于布洛芬片劑，USP24規(guī)定，在pH7. 2磷酸鹽緩沖液中，以50rpm使用USP裝 置2 (槳式），在給藥后60分鐘內(nèi)片劑中所含的布洛芬有至少80%從該片劑釋放。參見USP 24,2000版，第19 - 20頁和第856頁（1999)。在另一個實施例中，藥物活性劑的溶出特性 受到調(diào)節(jié)：例如控釋、緩釋、延釋、阻釋、長效、遲釋等。
[0092] 在一個實施例中，藥物活性劑的粒度會導(dǎo)致在片劑中存在更多的空隙空間，其中 較大的藥物活性劑粒度隨后需要較低水平的可熔性粘合劑。在一個實施例中，如果以粉末 共混物/片劑的重量計藥物活性劑或包衣藥物活性劑大于該共混物的50%且所述碳水化 合物的平均粒度大于100微米，則可熔性粘合劑為粉末共混物/片劑的約10至約30重 量％。在一個實施例中，如果粉末共混物的平均粒度在約100微米至約300微米之間，則可 熔性粘合劑為粉末共混物/片劑的約10至約20重量％。
[0093] 藥物活性劑的熔點可影響加熱步驟過程中所用的溫度和所用的可熔性粘合劑的 類型。在一個實施例中，可熔性粘合劑的熔點低于藥物活性劑的熔點。在另一個實施例中， 藥物活性劑的熔點與可熔性粘合劑的熔點相同或低于可熔性粘合劑的熔點，在這種情形 中，在熔融或加熱步驟過程中，藥物活性劑和可熔性粘合劑二者均可熔融并且在冷卻后在 該片劑形式中藥物活性劑和可熔性粘合劑與其他物質(zhì)之間產(chǎn)生共晶或多種橋接。在一個實 施例中，加熱溫度高于可熔性粘合劑的熔點且低于藥物活性劑的熔點。在其中布洛芬是藥 物活性劑的一個實施例中，將可熔性粘合劑加熱至約30°C至約60°C。在一個實施例中，藥 物活性劑為可熔性粘合。
[0094] 在一個實施例中，藥物活性劑是以涂覆有粘合劑的粒子的形式。這類涂覆有粘合 劑的粒子的例子包括但不限于可熔性材料如棕櫚酸硬脂酸甘油酯。
[0095] 片劑壞的制誥
[0096] 在一個實施例中，片劑坯通過輕壓實預(yù)成形。在一個實施例中，將粉末共混物送 料進設(shè)備的片劑沖模中，該設(shè)備施加壓力以形成片劑坯（例如，通過輕壓實如填壓）?？墒?用任何合適的壓實設(shè)備，包括但不限于常規(guī)的單沖式或旋轉(zhuǎn)式壓片機。在一個實施例中， 可通過用旋轉(zhuǎn)式壓片機（例如，如可從FetteAmericaInc. (Rockaway，N.J.)或Manesty MachinesLTD(Liverpool，UK)商購獲得的那些壓片機）進行壓實來形成片劑還。在一個實 施例中，在將片劑坯從壓片機移出后將其加熱。在另一個實施例中，將片劑坯在壓片機內(nèi)加 熱。
[0097] 在一個實施例中，為了獲得可口腔轉(zhuǎn)化的片劑的所需屬性，片劑的構(gòu)造可以為高 度多孔的，使用最小量的粘合劑，和/或具有低密度（例如以使得片劑能在口腔內(nèi)崩解）。 因而，這種片劑是有點易脆的和軟的。在一個優(yōu)選的實施例中，期望用最小的填壓/壓實力 來實現(xiàn)口腔轉(zhuǎn)化特性（低密度）。實驗已經(jīng)確定，不施加能量時的小力壓實產(chǎn)生不能經(jīng)受制 造過程中所需的材料處理力的十分易脆的片劑。
[0098] 在大多數(shù)熱力學(xué)處理或機器中，熱源和散熱器是兩個截然不同的機器或步驟，要 求材料從一個設(shè)備轉(zhuǎn)移到另一個設(shè)備。在本發(fā)明片劑的制造中，必須添加能量至片劑以實 現(xiàn)粘合效果，然后必須將能量從產(chǎn)品移除以固化和強化該產(chǎn)品用于其最后的處理包裝和使 用。本發(fā)明制造法的一個實施例的獨特的且未預(yù)料到的屬性之一是熱源和散熱器為同一設(shè) 備的部件。事實上在早前的實驗中金屬成形工具（例如，沖模沖頭）在室溫下從處理過的 片劑坯移除如此多的熱量（由于其高的導(dǎo)熱率）使得由于粉末共混物內(nèi)未發(fā)生均一的熔融 這一事實所得片劑的表面是不可接受的。所得的片劑具有良好成形的核，但表面是松散未 粘合的且成形較差的粉末，其未粘附至片劑的其他部分。為了校正這種熱量損耗，在一個實 施例中，將熱量添加至該成形工具以在片劑的表面以及中心實現(xiàn)正常的燒結(jié)。
[0099]為了利用這種獨特的熱效應(yīng)，還可針對粉末共混物的熱特性以及導(dǎo)熱率和比熱對 粉末共混物進行選擇使得粉末共混物粒子自身變成散熱器。這樣的理想結(jié)果是總處理時間 可以是僅數(shù)秒，并且在關(guān)鍵的填壓和加熱處理過程中不需要將片劑從沖模臺板轉(zhuǎn)移。則沖 模臺板可充當材料處理設(shè)備以及熱成形工具。對于成功制造易脆的可口腔轉(zhuǎn)化片劑而言這 是特別有利的。
[0100] 在一個實施例中，在添加能量之前進行的壓實步驟（例如，填壓）利用低于壓制可 咀嚼的或可吞咽的片劑所需的力的壓實力。在一個實施例中，壓實力低于約1000鎊/平方 英寸（例如，低于約500鎊/平方英寸，如低于200鎊/平方英寸，如低于50鎊/平方英 寸）。在一個實施例中，在粉末共混物處于這種力下的同時施加能量。
[0101] 在一個實施例中，壓實步驟以轉(zhuǎn)位（indexed)方式進行，其中一組片劑同時壓實， 然后旋轉(zhuǎn)至另一轉(zhuǎn)位（indexing)工位。在一個實施例中，壓實步驟在單個轉(zhuǎn)位工位進行， 而能量施加在另一轉(zhuǎn)位工位進行。在另一個實施例中，存在其中進行片劑或多片片劑彈出 的第三轉(zhuǎn)位工位，其中下成形工具升起并上至沖模的表面。在另一個實施例中，壓實步驟通 過添加氣壓或液壓缸至上成形工具的頂部來進行。在一個實施例中，通過引離棒（take-off bar)將多片片劑同時彈出并與該轉(zhuǎn)位工位的表面分離并移出。
[0102] 在另一個實施例中，可通過美國專利申請公開No.20040156902中所述的壓實方 法和設(shè)備制備片劑坯。具體地講，可用具有雙排沖模構(gòu)造的單個設(shè)備中包括填充區(qū)、插入 區(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)和清除區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來制備片劑坯。然后可借助真空來填充該壓制 模塊的沖模，每個模具中或附近設(shè)置有過濾器。壓制模塊的清除區(qū)包括任選的粉末共混物 回收系統(tǒng)，以從過濾器回收多余的粉末共混物并將粉末共混物送回沖模。在一個實施例中， 將能量源（例如，RF能量源）投射透過旋轉(zhuǎn)壓片機的沖模臺，進入成形工具或成形腔內(nèi)的 合適電極。在一個實施例中，該沖模臺由非傳導(dǎo)性材料構(gòu)造。
[0103] 在另一個實施例中，可通過濕法制粒方法制備片劑坯的一部分，其中將賦形劑和 濕粘合劑的溶液或分散體（例如，水煮淀粉糊或聚乙烯吡咯烷酮溶液）混合并制粒。適用 于濕法制粒的設(shè)備包括低剪切混合機（如行星混合機）、高剪切混合機和流化床（包括旋 轉(zhuǎn)式流化床）。然后將所得的粒狀材料干燥，并任選與另外的成分（例如賦形劑，如本發(fā)明 所述的粘合劑、潤滑劑、著色劑等等）干混。最終的干共混物則適于通過本文所述的方法壓 實。直接壓實工藝和濕法制粒工藝的方法是本領(lǐng)域已知的。
[0104] 在一個實施例中，通過公布的美國專利No.6, 767, 200中所述的壓實方法和設(shè)備 制備片劑坯。具體地講，可用如本文圖6所示的具有雙排沖模構(gòu)造的單個設(shè)備中包括填充 區(qū)、壓制區(qū)、彈出區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制模塊來制備片劑。優(yōu)選借助真空對壓制模塊的模具進行填 充，每個模具之中或附近帶有過濾器。
[0105] 片劑坯可具有多種不同形狀中的其中一種。例如，可將片劑坯成形為多面體，如立 方體、椎體、棱柱體等；或者可具有帶一些非平坦表面的空間外形的幾何形狀，如圓錐體、截 頭圓錐體、三角形、圓柱體、球體、圓環(huán)體等。在某些實施例中，片劑坯具有一個或多個主表 面。例如，片劑坯表面通常具有通過與壓實機器中的上下成形工具表面（例如，沖模沖頭） 接觸而形成的相對的上表面和下表面。在這類實施例中，片劑坯表面通常還包括位于上表 面和下表面之間的"腹帶"，其通過與壓實機器中的沖模壁接觸而形成。片劑坯/片劑還可 以是多層片劑坯/片劑。申請人已發(fā)現(xiàn)用于制備片劑的模具中銳利邊緣可引起弧，因而可 能需要更圓的邊緣。
[0106] 在一個實施例中，生產(chǎn)片劑坯的方法基本上不使用溶劑。在該實施例中，粉末共混 物基本上不含溶劑，并且制造工藝（例如填充進沖模的工藝）也基本上無溶劑。溶劑可包 括但不限于水、有機溶劑（例如但是不限于醇、含氯溶劑、己烷或丙酮）或氣態(tài)溶劑（例如 但不限于氮氣、二氧化碳或超臨界流體）。
[0107] 在一個實施例中采用振動步驟（例如，在填充粉末共混物之后但是在加熱或融合 步驟之前添加該步驟，以從粉末共混物除去空氣）。在一個實施例中，添加頻率為約1Hz至 約50KHz的振動，峰到峰的振幅為1微米至5mm，以讓可流動的粉末共混物沉積進沖模臺板 的腔（"成形腔"）中。
[0108] 在一個實施例中，如圖1A-1F中所示，將定量體積的粉末共混物4填充進Teflon' (或類似電和RF能量絕緣的材料如陶瓷或UH