2的實(shí)施例。在該實(shí)施例中，產(chǎn)生了具有 硬區(qū)域和軟區(qū)域的片劑。成形工具280和281制備為在表面具有突起，在它們最靠近的地 方（由尺度"Z"示出）產(chǎn)生高場(chǎng)強(qiáng)（從而導(dǎo)致較高加熱），在它們更遠(yuǎn)離的地方（由尺度 "Y"示出）產(chǎn)生較弱場(chǎng)強(qiáng)（從而導(dǎo)致較少加熱）。
[0132] 在一個(gè)實(shí)施例中，為了幫助減少粘性，使片劑在成形腔內(nèi)冷卻以使粘合劑冷卻和/ 或固化。所述冷卻可以是被動(dòng)冷卻（例如，在室溫下）或主動(dòng)冷卻（例如，冷卻劑再循環(huán)冷 卻）。當(dāng)使用冷卻劑再循環(huán)時(shí)，冷卻劑可任選循環(huán)通過(guò)成形工具（例如沖頭或沖頭臺(tái)板）內(nèi) 部的通道和/或沖模或沖模臺(tái)板內(nèi)部的通道（例如，如上面圖6A和6B中所論述的）。在一 個(gè)實(shí)施例中，該方法使用具有多個(gè)沖模腔的沖模臺(tái)板以及具有多個(gè)上下沖頭的上和下沖頭 臺(tái)板用于同時(shí)形成多片片劑，其中對(duì)所述臺(tái)板進(jìn)行主動(dòng)冷卻。
[0133] 在一個(gè)實(shí)施例中，有單種粉末共混物形成片劑坯，然后用RF能量對(duì)其加熱。在另 一個(gè)實(shí)施例中，片劑由至少兩種不同粉末共混物形成，至少一種粉末共混物為RF固化性的 并且至少一種制劑不是RF固化性的。當(dāng)以RF能量固化時(shí)，這種片劑坯產(chǎn)生兩個(gè)或更多個(gè) 不同的固化區(qū)。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑坯的外部區(qū)域被固化，而該片劑坯的中間未固化。通 過(guò)調(diào)節(jié)RF加熱的焦點(diǎn)和RF電極的形狀，可將遞送至片劑坯的熱量集中來(lái)在成品片劑上產(chǎn) 生定制的較軟或較硬區(qū)域。
[0134] 在一個(gè)實(shí)施例中，將RF能量與第二熱源組合，所述第二熱源包括但不限于紅外加 熱、感應(yīng)加熱或?qū)α骷訜?。在一個(gè)實(shí)施例中，添加第二熱源尤其可用于粉末共混物中存在的 第二非RF可熔性粘合劑。
[0135] 在一個(gè)實(shí)施例中，在施加能量的步驟過(guò)程中，將粉末共混物密封于腔室內(nèi)，從而水 被限制并可分布于整個(gè)粉末共混物。在本發(fā)明實(shí)施例的一種形式中，密封腔室由沖模和至 少一個(gè)熱源（例如，施加RF的電極）組成。在一個(gè)實(shí)施例中，在打開(kāi)該密封腔室時(shí)，進(jìn)一步 干燥融合的片劑以便讓水逸出?？捎媚芰吭椿蛄硪粺嵩赐瓿稍摳稍锊襟E。
[0136] 在一個(gè)實(shí)施例中，使用微波能量（例如，替代射頻能量）來(lái)制造片劑。微波能量 通常指用頻率為約100MHz至約300GHz的電磁場(chǎng)加熱。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，RF能量 在約500MHz至約100GHz(例如，約1GHz至50GHz，如約1GHz至約10GHz)的頻率范圍內(nèi)。 將微波能量用于加熱粘合劑（例如當(dāng)可熔性粘合劑對(duì)微波能量敏感時(shí)（"微波可熔性粘合 劑"）直接加熱或當(dāng)可熔性粘合劑不是微波可熔性粘合劑而是通過(guò)粉末共混物內(nèi)的微波可 熔性成分加熱時(shí)間接加熱）。在這樣一個(gè)實(shí)施例中，將微波能量源和微波電極用于用來(lái)制造 劑型的機(jī)器中。
[0137] 片劑壞內(nèi)的插入物
[0138] 在一個(gè)實(shí)施例中，在遞送能量之前將插入物摻入片劑坯中。例子包括固體壓制形 式或填充有液體組合物的珠。這種插入物的摻入在圖3A-3G中繪出。
[0139] 在一個(gè)實(shí)施例中，藥物活性劑是以凝膠珠的形式，其為液體填充的或半固體填充 的。凝膠珠作為粉末共混物的一部分添加。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的片劑具有不使用強(qiáng)壓 實(shí)步驟的附加優(yōu)點(diǎn)，從而允許使用是可變形的液體或半固體填充的粒子或珠，因?yàn)樗鼈冊(cè)?低壓壓實(shí)步驟后將不會(huì)破裂。這些珠壁可含有膠凝物質(zhì)如：明膠；結(jié)冷膠；黃原膠；瓊脂；刺 槐豆膠；角叉菜膠；聚合物或多糖例如但不限于藻酸鈉、藻酸鈣、羥丙甲纖維素、羥丙基纖 維素和普魯蘭；聚環(huán)氧乙烷；和淀粉。珠壁還可含有增塑劑如甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油 三乙酸酯、檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯。藥物活性劑可溶解、懸浮或分散于填料材料中， 所述填料材料為例如但不限于高果糖玉米糖漿、糖、甘油、聚乙二醇、丙二醇或油，所述油為 例如但不限于植物油、橄欖油或礦物油。
[0140] 在一個(gè)實(shí)施例中，插入物基本上無(wú)RF吸收成分，在該情形中施加RF能量導(dǎo)致插入 物本身沒(méi)有顯著加熱。在其它實(shí)施例中，插入物含有多種成分并在暴露于RF能量后被加 熱，因而這種插入物可用于軟化或熔融可熔性粘合劑。
[0141] 多層片劑
[0142] 在某些實(shí)施例中，片劑包括至少兩個(gè)層，例如具有不同類型和/或濃度的粘合劑 和/或其他成分或不同濃度的藥物活性劑的至少兩個(gè)層。這樣一個(gè)實(shí)施例在圖2A-2D中示 出。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑包括兩個(gè)層，一個(gè)層具有口腔崩解特性，另一個(gè)層在與水接觸時(shí) 具有崩解特性，如水滲透測(cè)試中所述。在一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)層具有粘合劑，另一層不具有 粘合劑。在一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)層相對(duì)于另一個(gè)層以較高壓實(shí)力壓實(shí)。在一個(gè)實(shí)施例中，一 個(gè)層是經(jīng)壓實(shí)的，另一個(gè)層通過(guò)預(yù)成形步驟形成或成形，然后利用本文所述的加熱法融合。 在一個(gè)實(shí)施例中，一個(gè)層使用一種水平的熱能量融合，另一個(gè)層使用另一水平的熱能量融 合。在一個(gè)實(shí)施例中，兩個(gè)層均含有相同量的粘合劑，但具有不同量的藥物活性劑和/或其 他賦形劑。在一個(gè)實(shí)施例中，兩個(gè)層的所有性質(zhì)均相同但兩個(gè)層的顏色不同。
[0143] 泡塍對(duì)
[0144] 在一個(gè)實(shí)施例中，粉末共混物還含有一種或多種泡騰對(duì)。在一個(gè)實(shí)施例中，泡騰劑 對(duì)含有選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸鎂和碳酸鈉的一個(gè)成員，和選自檸檬酸、蘋(píng)果 酸、富馬酸、酒石酸、磷酸、藻酸的一個(gè)成員。
[0145] 在一個(gè)實(shí)施例中，泡騰對(duì)在粉末共混物/片劑中的合并量為粉末共混物/片劑總 重量的約2至約20重量％，如約2至約10重量％。
[0146] 片劑壞/片劑的硬度/密度
[0147] 在一個(gè)實(shí)施例中，制備片劑使得該片劑相對(duì)較軟（例如，能在口中崩解或能咀 嚼）。在一個(gè)實(shí)施例中，片劑的硬度優(yōu)選低于約3千鎊/平方厘米（kp/cm2)(例如，低于約 2kp/cm2,如低于約lkp/cm2)。
[0148]硬度是本領(lǐng)域中用于描述徑向斷裂強(qiáng)度的術(shù)語(yǔ)，是通過(guò)常規(guī)的藥物硬度測(cè)試設(shè) 備，例如Schleuniger硬度測(cè)試儀測(cè)量的。為了比較所有不同尺寸片劑的值，必須針對(duì)斷 裂面積將斷裂強(qiáng)度進(jìn)行歸一化。這種歸一化的值（以kp/cm2表示）在本領(lǐng)域中有時(shí)候被 稱為片劑抗拉強(qiáng)度。片劑硬度測(cè)試的綜述性討論可見(jiàn)于Leiberman等人，Pharmaceutical DosageForms-Tablets，第 2 卷，第 2 版，MarcelDekkerInc.，1990,第 213_217、327_329 頁(yè)。
[0149] 用于本發(fā)明片劑的更優(yōu)選硬度測(cè)試依靠質(zhì)構(gòu)分析儀TA_XT2i，其配有直徑為7毫 米的平面探頭，并且設(shè)定來(lái)以克為單位測(cè)量和記錄壓縮力。探頭以0. 05毫米/秒移動(dòng)至2 毫米的穿入深度。記錄最大壓縮力。在一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明制備的片劑的力測(cè)量值 低于10, 〇〇〇克（例如，低于約1000克，如低于約700克）。在一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明制 備的片劑的力測(cè)量值范圍為約100克至約6000克，如約100克至約1000克，如約75克至 約700克），偏差為±50克。在另一個(gè)實(shí)施例中，片劑的力測(cè)量值為低于700克。
[0150]在一個(gè)實(shí)施例中，所述片劑的密度低于約2g/cc(例如，低于約0.9g/cc，如低于約 0. 8g/cc，如低于約0. 7g/cc)。在一個(gè)實(shí)施例中，壓實(shí)步驟后粉末狀材料的密度差異小于約 40% (例如，小于約25%，如小于約15% )。
[0151] 片劑包衣
[0152]在一個(gè)實(shí)施例中，片劑包括另外的外包衣（例如，半透明包衣如透明包衣）以幫助 限制片劑的脆碎度。半透明包衣的合適材料包括但不限于：羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、 淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙二醇混合物和共聚物，以及它們的混合物。本發(fā) 明的片劑可包含總片劑的約〇. 05至約10重量％，或約0. 1至約3重量％的包衣。
[0153] 水滲誘時(shí)間測(cè)試
[0154]在一個(gè)實(shí)施例中，片劑具有小于60秒，如小于30秒，如小于15秒的水滲透時(shí)間。 "水滲透時(shí)間"所意指的是在25°C下將片劑浸入去離子水后，5毫米直徑的平面探針在25克 力作用下穿透該片劑2mm所用的時(shí)間量。為了進(jìn)行該測(cè)試，使用質(zhì)構(gòu)分析儀，如配有5毫米 直徑的平面探針的質(zhì)構(gòu)分析儀TA-XT2i。設(shè)定該質(zhì)構(gòu)分析儀以測(cè)量和記錄探針穿入浸沒(méi)片 劑的距離（_為單位）。將片劑置于1盎司塑料杯中，將探針沿最長(zhǎng)軸（周長(zhǎng)）放置。激活 探針以便其抵住片劑。探針激活并抵住片劑十秒鐘后，將去離子水在25°C下以淹沒(méi)片劑的 量加入至杯中。然后隨時(shí)間推移記錄探針穿入片劑的距離。探針穿入片劑1mm所用的時(shí)間 量記錄為水滲透時(shí)間。
[0155]體外崩解測(cè)試
[0156]在一個(gè)實(shí)施例中，片劑具有大于60秒，如大于180秒，如大于300秒的體外崩解時(shí) 間。"體外崩解時(shí)間"所意指的是利用美國(guó)藥典（USP)通用章節(jié)701所述的崩解測(cè)試和裝置 時(shí)片劑完全崩解所用的時(shí)間量，其中崩解裝置配有10目篩網(wǎng)并且片劑的崩解是在37°C下 于水中觀察。
[0157] 片劑的表而處理
[0158]在一個(gè)實(shí)施例中，進(jìn)一步用能量（例如，對(duì)流、紅外線或RF能量）處理片劑坯和/ 或片劑的表面以軟化或熔融片劑表面上的材料，然后將其冷卻或讓其冷卻以進(jìn)一步平滑紋 理、增強(qiáng)片劑表面的光澤度、限制片劑的脆碎度和/或提供用于識(shí)別的標(biāo)記。在一個(gè)實(shí)施 例中，將片劑的表面進(jìn)一步暴露于紅外線能量，其中這種紅外線能量的波長(zhǎng)的大部分（至 少50%，如至少90%，如至少99% )為約0? 5至約5微米，如約0? 8至約3. 5微米（例如， 通過(guò)使用濾波器）。在一個(gè)實(shí)施例中，該紅外線能量源為帶有拋物面反射器（例如用于強(qiáng) 化能量）和除去不需要的頻率的濾波器的石英燈。這種紅外線能量源的例子包括SPOTIR 4150 (可從Research,Inc.(EdenPrairie，MN)商購(gòu)獲得）。
[0159]片劑的用涂
[0160] 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療疾病的方法，該方法包括經(jīng)口施用上述片劑，其 中該片劑包含一定量的對(duì)治療該疾病有效的藥物活性劑。此類疾病的例子包括但不限于： 疼痛（如頭痛、偏頭痛、咽喉痛、絞痛、背痛和肌痛）、發(fā)燒、炎癥、上呼吸道障礙（如咳嗽和充 血）、感染（如細(xì)菌和病毒感染）、抑郁癥、糖尿病、肥胖癥、心血管障礙（如高膽固醇、高三 甘油酯和高血壓）、胃腸障礙（如惡心、痢疾、過(guò)敏性腸綜合征和氣脹）、睡眠障礙、骨質(zhì)疏松 和尼古丁依賴。
[0161] 在一個(gè)實(shí)施例中，該方法用于治療上呼吸道障礙，其中藥物活性劑選自：去氧腎上 腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、氯苯那敏、氯苯達(dá)諾和偽麻黃 堿。
[0162] 在此實(shí)施例中，"單位劑量"通常附有給藥說(shuō)明，該說(shuō)明指導(dǎo)患者根據(jù)例如該患者 的年齡或體重服用一定量的藥物活性劑，該量可以是多個(gè)該單位劑量。通常，單位劑量體積 將含有對(duì)最小的患者而言在治療上有效的量的藥物活性劑。例如，合適的單位劑量體積可 包括一片片劑。
[0163] 在一個(gè)實(shí)施例中，固體片劑被設(shè)計(jì)成施用于口腔時(shí)會(huì)崩解形成半固體物質(zhì)。隨后 該物質(zhì)在含水液體如水的幫助下被吞咽。由于是半固體的，其比硬片劑更易于吞咽。在一 個(gè)實(shí)施例中，該半固體物質(zhì)的體積不超過(guò)片劑在37°C下置于含水液體60秒之前的體積的 10倍。
[0164] 實(shí)您1
[0165] 本發(fā)明的具體實(shí)施例通過(guò)以下實(shí)例來(lái)展示。本發(fā)明并不受限于這些實(shí)例中所示出 的具體限制。
[0166]實(shí)例1:含對(duì)乙酰氨基酚的片劑的制備
[0167] 如下制備表1的片劑坯。將三氯蔗糖、胡椒薄荷風(fēng)味劑和木薯麥芽糖糊精手動(dòng)通 過(guò)50目篩網(wǎng)。將對(duì)乙酰氨基酚（APAP)顆粒、聚乙二醇（PEG)和聚環(huán)氧乙烷（PE0)加入至 塑料瓶中的上述混合物中，顛倒混合大約三分鐘，然后倒出。隨后將該共混物單獨(dú)地定量加 入模擬膠囊狀藥物（"膠囊型片劑"）沖模中，每片使用624mg共混物。然后將片劑坯利用 對(duì)流熱加熱以使顆粒融合成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的片劑。
[0168]表1 :含500mgAPAP的片劑壞的配方
[0169]

[0170] 1 :可從VirginiaDare(Brooklyn,NY)商購(gòu)獲得
[0171] 2 :可從MallinckrodtCorporation(Hazelwood,MO)商購(gòu)獲得
[0172] 3 :可從ClariantPF(Rothausstr,Switzerland)商購(gòu)獲得
[0173] 4 :可從DOWCorporation(Midland,MI)商購(gòu)獲得
[0174] 5 :可從NationalStarch(Bridgewater,NJ)商購(gòu)獲得
[0175] 實(shí)例2 :含對(duì)乙酰氨基酚的片劑的制備
[0176] 以與實(shí)例1中相同的方式制備表2中的含APAP的如下片劑。
[01