鹽酸阿考替胺緩釋劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種緩釋劑，具體涉及一種鹽酸阿考替胺緩釋劑及其制備方法。屬于 醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 功能性消化不良（functionaldyspepsia，F(xiàn)D)是指具有由胃和十二指腸功能紊 亂引起的一組臨床綜合征，主要癥狀包括上腹痛、上腹灼熱感、餐后飽脹和早飽之一種或多 種，可同時存在上腹脹、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等，經(jīng)檢查可排除引起這些癥狀的器質(zhì) 性疾病。FD是臨床上最常見的一種功能性胃腸病，約占胃腸?？崎T診的1/3以上，西方國家 患病率約為20%~40%，我國社區(qū)人群患病率為18. 9%~19. 8%。
[0003] 鹽酸阿考替胺（AcotiamideHydrochlorideHydrate)由日本澤里新藥工業(yè)株式 會社研發(fā)上市，是一種促進胃蠕動的毒蕈堿Ml和M2受體阻斷劑，2013年2月鹽酸阿考替胺 片獲日本批準，3月25日上市銷售，商品名3 7 7彳卜'、參旋，規(guī)格lOOmg，適應(yīng)癥為功能性 消化不良引起的餐后飽脹感，上腹部飽脹感及早飽癥狀，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 按照日本上市說明書的記載，通常情況下，成人口服鹽酸阿考替胺片一次l〇〇mg， 一日三次，飯前服用。如此一來，病人需要頻繁服藥，并且需要控制在飯前服藥，非常容易遺 忘。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種鹽酸阿考替胺緩釋劑，只 需要每天早晨服用一次即可。該緩釋劑具有起效快，緩釋效果好，療效好，不良反應(yīng)少等優(yōu) 勢。
[0006] 本發(fā)明還提供了一種鹽酸阿考替胺緩釋劑的制備方法。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案： 一種鹽酸阿考替胺緩釋劑，是利用膠原蛋白膜包覆鹽酸阿考替胺以及其他藥學(xué)上可接 受的藥用輔料，其中，鹽酸阿考替胺和膠原蛋白膜的重量比為1 :1~1. 5。
[0008] 優(yōu)選的，所述鹽酸阿考替胺緩釋劑為橢球狀。
[0009] 所述藥學(xué)上可接受的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑，其中，鹽酸阿 考替胺、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑的重量比為100 :120~150 :5~8 :1~3 :40~ 50 :1 ~3 :1 ~3〇
[0010] 優(yōu)選的，鹽酸阿考替胺、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑的重量比為100 :136 : 7. 5 ： 1. 5 ：2. 5〇
[0011] 優(yōu)選的，所述填充劑為淀粉和糊精，兩者的重量比為3 :2。
[0012] 優(yōu)選的，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
[0013] 優(yōu)選的，所述粘合劑為羥丙基纖維素。
[0014] 優(yōu)選的，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
[0015] 上述鹽酸阿考替胺緩釋片的制備方法，具體步驟是： (1) 稱取處方量的鹽酸阿考替胺、填充劑、崩解劑過80目篩混合均勻，備用； (2) 稱取處方量的粘合劑緩慢加入50°C以上溫度的水中，攪拌使分散均勻，冷卻至室 溫贅備用； (3 )將步驟（2 )制備的粘合劑水溶液加入到步驟（1)的混粉中，制備軟材，軟材經(jīng)24目 篩濕法制粒，將濕顆粒放置于50°C條件下烘干； (4) 干顆粒過24目篩整粒，加入處方量的潤滑劑，混合； (5) 按照理論片重，壓片得橢球狀素片； (6) 取素片，加入形成處方量膠原蛋白膜的膜液進行包衣，-40°C，1. 3帕條件下干燥24 小時即得。
[0016] 所述步驟（6)中膠原蛋白膜液的制備方法如下： (61) 粗膠原蛋白的提?。簩Ⅳ~骨、魚皮、魚鱗或魚筋中的一種用2~5倍原料重的 0. 05mol/L氫氧化鈉溶液浸泡12~24小時后用清水漂洗至中性；接著用5~10倍原料重 的0. 05mol/L鹽酸溶液攪拌浸泡2~3小時后用清水漂洗至中性、并攪碎制備成粗膠原蛋 白； (62) 膜液的調(diào)制：粗膠原蛋白中加入蒸餾水，80°C浸提，濾除不溶物即得，所述粗膠原 蛋白與蒸餾水的質(zhì)量體積比為lg:30mL。
[0017] 所述步驟（62)中膠原蛋白膜的膜液是由膠原蛋白和水組成的，每30mL膠原蛋白 月吳液約含膠原蛋白lg。
[0018] 本發(fā)明的緩釋劑規(guī)格做成含鹽酸阿考替胺150mg，可每天早晨飯前給藥，1天1次， 1次2粒，即300mg。
[0019] 本發(fā)明的有益效果： (1)本發(fā)明利用膠原蛋白膜包覆藥物成分，由于膠原蛋白是構(gòu)成細胞外基質(zhì)的主要成 分，膠原蛋白膜會在體內(nèi)慢慢降解，膜上形成很多微孔，藥物緩慢滲透出來，體液也會通過 微孔進入片芯，形成緩釋骨架，避免突釋，從而達到緩釋目的。
[0020] (2)膠原蛋白本身具有良好的生物相容性，不會對人體造成刺激，避免了現(xiàn)有片劑 的不良反應(yīng)。
[0021] (3)本發(fā)明的活性成分經(jīng)膠原蛋白膜包覆后，結(jié)合輔料的調(diào)整，不但達到了緩釋目 的，而且具有起效快的優(yōu)勢，并大大提高了其療效。
[0022] (4)本發(fā)明的緩釋劑經(jīng)冷凍干燥，易于保存。
[0023] (5)本發(fā)明的緩釋劑形狀為橢球形，其形狀以及所包覆膠原蛋白膜的厚度直接決 定了藥物的釋放效果，而且，由于做成的緩釋劑規(guī)格比較大，橢球形更利于患者吞服，依從 性好。
【具體實施方式】
[0024] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進行進一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了 解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進行限定。
[0025] 本申請涉及的鹽酸阿考替胺為鹽酸阿考替胺三水合物。按照專利CN1184471A中 的方法制備得到鹽酸阿考替胺。稱取l〇〇g鹽酸阿考替胺加入400mL異丙醇和200mL水中， 加熱至回流攪拌溶解后，過濾，濾液靜置析晶18小時；析晶完畢后攪拌1小時，抽濾，50°C減 壓干燥5小時至恒重，得到鹽酸阿考替胺三水合物91g，收率：82%，純度：99. 2%，主峰前兩個 超過0. 1%，主峰后兩個單雜超過0. 1%。
[0026] 實施例1 : 制備膠原蛋白膜液： (61) 粗膠原蛋白的提?。簩kg鰻魚骨用4kg的0. 05mol/L氫氧化鈉溶液浸泡20小 時后用清水漂洗至中性；接著用l〇kg的0. 05mol/L鹽酸溶液攪拌浸泡3小時后用清水漂洗 至中性、并攪碎制備成粗膠原蛋白； (62) 膜液的調(diào)制：在40g粗膠原蛋白中加入120mL蒸餾水，80°C浸提后、濾除不溶性物 質(zhì)，即得。. 實施例2 : 按照表1中的處方制備鹽酸阿考替胺緩釋片： (1) 稱取鹽酸阿考替胺、淀粉和糊精、羧甲基淀粉鈉過80目篩混合均勻，備用； (2) 稱取羥丙基纖維素緩慢加入50°C以上溫度的水中，攪拌使分散均勻，冷卻至室溫， 備用； (3 )將步驟（2 )制備的粘合劑水溶液加入到步驟（1)的混粉中，制備軟材，軟材經(jīng)24目 篩濕法制粒，將濕顆粒放置于50°C條件下烘干； (4) 干顆粒過24目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合； (5) 按照理論片重(每片含鹽酸阿考替胺150mg)，壓