片得橢球狀素片； (6) 取素片，加入形成處方量膠原蛋白膜的膜液(通過(guò)實(shí)施例1的方法獲得，150mg膠原 蛋白膜，約相當(dāng)于4. 5mL膜液中獲得）進(jìn)行包衣，-40°C，1. 3帕條件下干燥24小時(shí)即得。
[0027] 實(shí)施例3~4中，調(diào)整處方量，其中步驟（6沖膠原蛋白膜200mg，約相當(dāng)于6mL膜 液中獲得；膠原蛋白膜180mg，約相當(dāng)于4. 8mL膜液中獲得；其他與實(shí)施例2相同。
[0028] 實(shí)施例5~7中，調(diào)整處方量，其中步驟（6沖膠原蛋白膜225mg，約相當(dāng)于6. 75mL 膜液中獲得；其中步驟（6)中膠原蛋白膜220mg，約相當(dāng)于6. 6mL膜液中獲得；其中步驟（6) 中膠原蛋白膜210mg，約相當(dāng)于6. 3mL膜液中獲得；并且崩解劑由羧甲基淀粉鈉調(diào)整為交聯(lián) 聚乙烯吡咯烷酮，其他與實(shí)施例2相同。
[0029] 表1.實(shí)施例2~7的鹽酸阿考替胺緩釋片的處方組成
其中，表示不含有該組分。
[0030] 下面將日本上市鹽酸阿考替胺片(批號(hào)：D135,規(guī)格：100mg，Astellas制藥與 Zeria藥業(yè)生產(chǎn))作為參比制劑，對(duì)實(shí)施例2~7制備得到的鹽酸阿考替胺緩釋片的釋放度 進(jìn)行對(duì)比。
[0031] 取實(shí)施例2~7獲得的鹽酸阿考替胺緩釋片以及上市品，照釋放度測(cè)定法（中 國(guó)藥典2000年版二部附錄)(D第一法），采用溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2000年版二部 附錄XC第一法）的裝置，以磷酸鹽緩沖液（pH值7.4) 900mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100 轉(zhuǎn)，依法操作，在30分鐘、2小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)分別取溶液5mL濾過(guò)，并即時(shí)在 操作容器中補(bǔ)充上述溶液5mL;分別精密量取續(xù)濾液各2mL，分別置于5mL(50mg規(guī)格）或 10mL(100mg規(guī)格）或20mL(200mg規(guī)格）量瓶中，加上述溶劑稀釋至刻度，搖勻，照紫外分 光光度法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄IVA)測(cè)定，在285nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度； 另精密稱取經(jīng)105°C干燥至恒重的對(duì)照品適量，加上述溶劑溶解并定量稀釋成每lmL中約 含20yg的溶液，同法測(cè)定吸收度。分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的溶出量。所得數(shù)據(jù)在表 2中示出。
[0032] 表2.釋放度測(cè)定結(jié)果
從表2中可以看出，上市片劑在2小時(shí)后已經(jīng)幾乎完全釋放，而實(shí)施例2~7獲得的鹽 酸阿考替胺緩釋片不但在30分鐘時(shí)溶出比上市片劑快，而且在2小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)和18 小時(shí)緩慢釋放，說(shuō)明實(shí)施例2~7獲得的鹽酸阿考替胺緩釋片具有起效快和緩釋的雙重優(yōu) 點(diǎn)。
[0033] 臨床研究： RomeII標(biāo)準(zhǔn)診斷為FD患者(年齡彡20,彡79) 70例患者，治療過(guò)程中，實(shí)施例2~7 以及上市品分別10例，實(shí)施例2~7每天早晨飯前給藥，1次150mg*2片，上市品1天3次， 飯前給藥，1次l〇〇mg，連續(xù)28天，通過(guò)治療結(jié)束后試驗(yàn)者自我評(píng)價(jià)的改善率，治療結(jié)束后3 個(gè)癥狀(飯后腹脹，上腹部脹，早飽）的消失率為主要評(píng)價(jià)有效性的依據(jù)，實(shí)施例2~7與上 市品相比，前述3個(gè)癥狀明顯減少(表3)，說(shuō)明實(shí)施例2~7的鹽酸阿考替胺緩釋片具有更 好的療效。
[0034] 表3.三期臨床治療結(jié)束后有效性評(píng)價(jià)
在上述臨床研究中，實(shí)施例2~7的鹽酸阿考替胺緩釋片均沒(méi)有出現(xiàn)上市品的血中甘 油三酯增加、鼻咽喉炎、血中催乳素增加和嘔吐等不良反應(yīng)，安全性好。
[0035] 上述雖然對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行了描述，但并非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限 制，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)即可做出的各 種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍以內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸阿考替胺緩釋劑，其特征在于，是利用膠原蛋白膜包覆鹽酸阿考替胺以及 其他藥學(xué)上可接受的藥用輔料，其中，鹽酸阿考替胺和膠原蛋白膜的重量比為1 :1~1. 5。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸阿考替胺緩釋劑，其特征在于，所述鹽酸阿考替胺 緩釋劑為橢球狀。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸阿考替胺緩釋劑，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受 的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑，其中，鹽酸阿考替胺、填充劑、崩解劑、粘 合劑、潤(rùn)滑劑的重量比為100 :120~150 :5~8 :1~3 :40~50 :1~3 :1~3。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種鹽酸阿考替胺緩釋劑，其特征在于，鹽酸阿考替胺、填充 劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑的重量比為100 :136 :7. 5 :1. 5 :2. 5。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種鹽酸阿考替胺緩釋劑，其特征在于，所述填充劑為淀粉 和糊精，兩者的重量比為3 :2。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種鹽酸阿考替胺緩釋劑，其特征在于，所述崩解劑為羧甲 基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種鹽酸阿考替胺緩釋劑，其特征在于，所述粘合劑為羥丙 基纖維素。8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種鹽酸阿考替胺緩釋劑，其特征在于，所述潤(rùn)滑劑為硬脂 酸鎂。9. 權(quán)利要求1~8中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的一種鹽酸阿考替胺緩釋片的制備方法，其 特征在于，具體步驟是： (1) 稱取處方量的鹽酸阿考替胺、填充劑、崩解劑過(guò)80目篩混合均勻，備用； (2) 稱取處方量的粘合劑緩慢加入50°C以上溫度的水中，攪拌使分散均勻，冷卻至室 溫贅備用； (3 )將步驟（2 )制備的粘合劑水溶液加入到步驟（1)的混粉中，制備軟材，軟材經(jīng)24目 篩濕法制粒，將濕顆粒放置于50°C條件下烘干； (4) 干顆粒過(guò)24目篩整粒，加入處方量的潤(rùn)滑劑，混合； (5) 按照理論片重，壓片得橢球狀素片； (6) 取素片，加入形成處方量膠原蛋白膜的膜液進(jìn)行包衣，-40°C，1. 3帕條件下干燥24 小時(shí)即得。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（6)中膜液的制備方法如 下： (61) 粗膠原蛋白的提?。簩Ⅳ~(yú)骨、魚(yú)皮、魚(yú)鱗或魚(yú)筋中的一種用2~5倍原料重的 0. 05mol/L氫氧化鈉溶液浸泡12~24小時(shí)后用清水漂洗至中性；接著用5~10倍原料重 的0. 05mol/L鹽酸溶液攪拌浸泡2~3小時(shí)后用清水漂洗至中性、并攪碎制備成粗膠原蛋 白； (62) 膜液的調(diào)制：粗膠原蛋白中加入蒸餾水，80°C浸提后即得，所述粗膠原蛋白與蒸餾 水的質(zhì)量體積比為Ig :30mL。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸阿考替胺緩釋劑，只需要每天早晨服用一次即可。該緩釋劑具有起效快，緩釋效果好，療效好，不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。是利用膠原蛋白膜包覆鹽酸阿考替胺以及其他藥學(xué)上可接受的藥用輔料，其中，鹽酸阿考替胺和膠原蛋白膜的重量比為1：1～1.5。
【IPC分類】A61K31/426, A61K9/38, A61K47/42, A61P1/14
【公開(kāi)號(hào)】CN105055363
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510558322
【發(fā)明人】葉澄
【申請(qǐng)人】葉澄
【公開(kāi)日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年9月6日