由具有兩個或更多個羧酸基團的單醇和二醇聚合引發(fā)劑制備的聚內(nèi)酯聚合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及適用于植入式醫(yī)療裝置的可吸收的聚內(nèi)酯共聚物以及制備此類共聚 物的方法，該方法包括單醇和二醇聚合引發(fā)劑（或稱為分子量控制劑）的使用，本發(fā)明涉及 通過此類方法制備的聚合物并且涉及由此類聚合物制備的醫(yī)療裝置。
【背景技術(shù)】
[0002] 諸如乙醇酸的引發(fā)劑的使用以及內(nèi)酯的開環(huán)聚合反應(yīng)的科學(xué)理論在本領(lǐng)域中是 已知的。已經(jīng)認識到，醇基團易于參與可將引發(fā)劑整合進生長鏈中的反應(yīng)。諸如十二烷醇 的醇也已在使用。二醇和多元醇也已在使用。已知引發(fā)劑中包含的羧酸基團可增大聚合物 損耗機械強度的速率并且可增大其吸收的速率。
[0003] 對二#燒酮（roo)的均聚物和共聚物用于醫(yī)療裝置和制藥領(lǐng)域是已知的，這是由 于其具有低毒性、柔軟性、柔韌性。具體地講，已提出將聚（對二烷酮）（roo)均聚物作為 用于合成外科裝置的可吸收的聚合物。在八十年代初，外科醫(yī)生以單絲外科縫合線的形式 使用PDS均聚物。從那時起，已描述了用于此類裝置的許多對二*#烷酮共聚物。當前，基 于由三亞甲基碳酸酯（TMC)、乙交酯（GLY)和對二禮、烷酮（roo)制備的共聚物的外科單絲 縫合線可供使用。PDO基聚合物材料也可注塑成多種非絲狀外科裝置，例如，用于如半月板 修復(fù)的外科夾具和緊固件。這些外科制品采用由迄今已知的這個家族的均聚物和共聚物所 表現(xiàn)出的通用韌性的全部優(yōu)點。
[0004] 美國專利2, 362, 511公開了衍生自乙交酯和約20至約55重量％的羧酸（例如， 乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸等）的聚乙交酯樹脂。
[0005] 美國專利3, 169, 945公開了通過在羧酸引發(fā)劑（例如，檸檬酸、烏頭酸、苯六甲酸、 均苯四酸等）的存在下聚合e-己內(nèi)酯而獲得的e-己內(nèi)酯的均聚物。
[0006] 美國專利3, 942, 532公開了涂覆以下組合物的外科縫合線，該組合物包含衍生自 低分子量二醇和二聚酸（例如，琥珀酸、戊二酸、己二酸等）的酯化反應(yīng)的聚酯。
[0007] 美國專利4, 624, 256公開了衍生自至少90重量％的e-己內(nèi)酯和至多10重量％ 的羧酸（例如，乙醇酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸等）的可生物吸收的共聚物。
[0008] 美國專利4, 643, 191公開了獲得自以下方法的共聚物：⑴在羧酸引發(fā)劑（例如， 乙醇酸、乳酸等）的存在下對二€燒酮的聚合，以形成對二烷酮單體和均聚物的混合物 和（2) (1)與丙交酯的后續(xù)聚合，以形成共聚物。
[0009] 美國專利5, 076, 807公開了衍生自在羧酸引發(fā)劑（例如，乙醇酸或乳酸）的存在 下使對二屬:燒酮和乙交酯聚合的可生物吸收的共聚物。
[0010] 衍生自e-己內(nèi)酯和至少一個其它單體（例如，丙交酯、乙交酯、乙醇酸、對二夂惡 烷酮和三亞甲基碳酸酯）的共聚物公開于美國專利4, 605, 730 ;4, 624, 256 ;4, 700, 704; 4, 788, 979 ;4, 791，929 ;4, 994, 074 ;5, 076, 807 ;5, 080, 665 ;5, 085, 629 ;和 5, 100, 433。
[0011] 美國專利5, 425, 949描述了可生物吸收的共聚物，該可生物吸收的共聚物獲得自 在具有至少兩個羧酸基團的引發(fā)劑的存在下主要量的e-己內(nèi)酯和微量的至少一種其它 可共聚單體的聚合。共聚物為可用的，特別是作為用于外科縫合線的涂層。然而，美國專利 5, 425, 949并未清楚地預(yù)期對至少一個伯羥基基團的需求。第2欄的第9行至第13行描述 了這樣的合適羧酸引發(fā)劑，該羧酸引發(fā)劑包括琥珀酸、馬來酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛 二酸、任二酸、癸二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、烏頭酸、均苯四酸、苯六甲酸等，以及它們的 組合。應(yīng)該指出的是，盡管檸檬酸、2-羥基丙烷_1，2,3_三羧酸具有三個羧酸基團，但其單 個醇基團實質(zhì)上處于第三位。
[0012] 在別處已描述了用于各種目的的具有衍生自檸檬酸的單元的聚合物。例如，美國 專利3, 661，955公開了檸檬酸和山梨醇的聚酯，該聚酯可用作生產(chǎn)藥品、乳化劑的中間體 以及用作酵母發(fā)酵制品的添加劑。又如，美國專利5, 026, 821公開了由得自檸檬酸與二胺 的縮合的聚酰胺構(gòu)成的親水性聚合物。該聚合物可用作用于藥品的受控釋放的載體或貯存 器、用作縫合線、外科假體和外科粘合劑。
[0013] 美國專利5, 480, 963描述了衍生自三羧酸和三醇的可生物吸收的共聚物。此專利 未涉及直鏈聚合物。美國專利5, 480, 963涉及交聯(lián)的產(chǎn)品。
[0014] 由對二鳴、烷酮和乙交酯構(gòu)成的區(qū)段嵌段共聚物（PD0 :GLY的摩爾比為大約 90 : 10)被認為是可能適于用作"柔軟的"單絲縫合線的潛在聚合物，該單絲縫合線的斷裂 強度保持率（BSR)曲線類似于購自Ethic〇n，Inc.的VieryP縫合線。然而，這些共聚物是 有優(yōu)點的，已知它們在體內(nèi)以特定速率吸收，這樣限制了其在其中期望快速降解的外科應(yīng) 用中用作"柔軟的"單絲縫合線。
[0015] 長期以來感覺在此領(lǐng)域需要具有可用于"柔軟的"單絲縫合線的新型可吸收的聚 合物和用于制備此類聚合物的方法。那么，將為有利的是提供制備此類聚合物所必須的新 型聚合方法，該聚合物具有適用于轉(zhuǎn)變成"柔軟的"單絲縫合線的特性；以及具有多種"柔軟 性"的其它可吸收的聚合物，包括"硬性"聚合物，其快速損耗其機械性能并具有相應(yīng)的快速 吸收；以及其它植入式醫(yī)療裝置。本發(fā)明提供了此類方法；聚合物，該聚合物由此類方法制 成并且具有獨特的特性；和醫(yī)療裝置，該醫(yī)療裝置包括由此類聚合物制成的縫合線。另外， 需要能夠順利地、快速地和可靠地完成的聚合方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 因此，提供了一種新型方法，該新型方法使用優(yōu)選的引發(fā)劑而得到新型直鏈聚合 物，該新型直鏈聚合物具有機械性能損耗的增大速率和吸收的增大速率。本發(fā)明的新型 方法涉及用于制備可吸收的聚內(nèi)酯聚合物的聚合物方法，其中包括乙交酯、L(-)_丙交酯、 D(+) _丙交酯、內(nèi)消旋-丙交酯、1，4-二*悉燒酮、e-己內(nèi)酯或三亞甲基碳酸酯的內(nèi)酯單體 與包含單醇或另選二醇的聚合引發(fā)劑接觸，該單醇包含伯羥基基團并且具有兩個或更多個 羧酸基團，該二醇包含至少一個伯醇基團并且具有兩個或更多個羧酸基團。聚合引發(fā)劑以 如下摩爾比存在，即，內(nèi)酯單體與引發(fā)劑的摩爾比在約300 : 1至約50, 000 : 1的范圍內(nèi)。 該方法在催化劑的存在下，以及在足以有效聚合單體的條件下執(zhí)行，由此提供新型可吸收 的直鏈聚內(nèi)酯聚合物。合適的催化劑包括多種有機錫化合物。當通過由新型方法制備的具 有本發(fā)明的強度的特定聚合物制造醫(yī)療裝置時，強度損耗或吸收速率比通過由基本上類似 或相同的聚合方法（但使用不包含至少兩個羧酸基團的單醇或二醇引發(fā)劑）制成的聚內(nèi)酯 聚合物所制備的醫(yī)療裝置的強度損耗或吸收速率快至少約1. 2倍并且優(yōu)選大于約1. 5倍。 本發(fā)明還涉及由本發(fā)明的方法制備的可吸收的聚內(nèi)酯聚合物并且涉及包含此類聚合物的 醫(yī)療裝置。
[0017] 本發(fā)明的另一方面為可吸收的基本直鏈脂族聚酯，該可吸收的基本直鏈脂族聚酯 包含式I的一價單元：
[0018] _0_CH2_R1I;
[0019] 和二價重復(fù)單元，該二價重復(fù)單元選自下式：
[0020] [-0-CH2_C(0)_]aII
[0021] [-O-C(H) (CH3)-C(0)-]bIII
[0022] [-0-CH2CH2-0-CH2CH2-C(0)-]cIV
[0023] [-0-CH2CH2CH2CH2CH2-C(0) _]dV
[0024] [-0-CH2CH2CH2-0-C(0) -]eVI
[0025] 以及它們的組合，其中&為包含兩個或更多個羧酸基團的烷基基團，并且a、b、c、 d和e為整數(shù)，使得所述可吸收的基本直鏈脂族聚酯的重均分子量介于約35, 000道爾頓和 200, 000道爾頓之間。
[0026] 本發(fā)明的另一方面為可吸收的基本直鏈脂族聚酯，該可吸收的基本直鏈脂族聚酯 包含式IA的第一二價單元：
[0027] [-0-C(R2) (R3) _R4_CH2_0_] IA
[0028] 和二價重復(fù)單元，該二價重復(fù)單元選自下式：
[0029] [-0-CH2_C(0)_]aIIA
[0030] [-O-C(H) (CH3)-C(0)-]bIIIA
[0031] [-0-CH2CH2-0-CH2CH2-C(0) -]cIVA
[0032] [-0-CH2CH2CH2CH2CH2-C(0) _]dVA
[0033] [-0-CH2CH2CH2-0-C(0) -]eVIA
[0034] 以及它們的組合，其中私和R3獨立地為氫或包含1至8個碳原子的烷基基團，R4 為包含兩個或更多個羧酸基團的烷基基團，并且a、b、c、d和e為整數(shù)，使得可吸收的基本 直鏈脂族聚酯的重均分子量介于約35, 000道爾頓和200, 000道爾頓之間。
[0035] 本發(fā)明的另一方面為由本發(fā)明的新型方法