一種硫辛酸的液體制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種硫辛酸的液體制劑，特別是質量穩(wěn)定的 注射液及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 硫辛酸（alpha lipoic acid)為含硫八碳脂酸，化學名為1，2-二硫戊環(huán)-3-戊酸， 是一種存在于線粒體的酶，類似維他命，能消除加速老化與致病的自由基。目前，硫辛酸被 大量用于治療糖尿病神經(jīng)病變上，離體試驗顯示本品可降低神經(jīng)組織的脂質氧化現(xiàn)象，可 阻止蛋白質的糖基化作用，抑制醛糖還原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖轉化為山梨醇，所 以硫辛酸可防止糖尿病，控制血糖，以及防止因高血糖造成的神經(jīng)病變。近年來，多項研究 發(fā)現(xiàn)硫辛酸對活性氧化自由基相關的多種疾病如糖尿病，重金屬中毒，放射性損傷，退行性 神經(jīng)病變等具有預防和治療效果。
[0003] 硫辛酸的化學結構中含有二硫鍵的戊環(huán)，使其理化性質極為不穩(wěn)定，表現(xiàn)為：熔點 低，水溶性差，其處于溶液狀態(tài)時極易氧化和降解變質，使得藥液使用后的不良反應增多， 影響藥品效果，這些缺陷都給硫辛酸注射液的生產和使用帶來了極大障礙。
[0004] 我國已于2000年批準原研德國史達得公司的硫辛酸注射液（奧力寶）進口，國內 SFDA也批準了一些仿制的硫辛酸注射液和凍干制劑。上述產品的處方大多為硫辛酸+氨 丁三醇+亞硫酸氫鈉，或者是硫辛酸+乙二胺+苯甲醇。然而，上述處方并不能有效地解決 硫辛酸注射液的穩(wěn)定性問題，長期存放會出現(xiàn)有關物質超標的問題，澄明度不合格，PH值降 低，穩(wěn)定性較差，影響藥效和安全性。針對此處方問題，國內外已有若干技術方案試圖改進。 例如，1992年德國EP0318891公開了一種硫辛酸注射液，其處方是用氨丁三醇和精氨酸混 合，該注射液的缺陷在于精氨酸用量很大，摩爾分數(shù)占到30%，單位摩爾量的硫辛酸注射液 含量較低，導致臨床需增大使用量，穩(wěn)定性效果也不滿意。中國專利申請CN200510025601 公開了一種硫辛酸凍干粉針，其是將注射液改劑型為凍干粉針，但是卻使得制備工藝更加 復雜，提高生產成本。
[0005] 此外，由于硫辛酸的水溶液極為不穩(wěn)定，高溫時容易熱分解成較多雜質，影響生物 活性和安全性。原研奧力寶和國內一些仿制藥使用了無菌生產工藝。但為了進一步提高注 射液的"無菌保證水平（Sterility Assurance Level, SAL)"，SFDA提倡使用熱壓滅菌工藝 進行終端處理。這就要求硫辛酸注射液的處方組成和制備產品能夠耐受高溫滅菌的考驗， 這也是生產和使用中亟需解決的問題之一。
[0006] 硫辛酸結構中獨特的二硫鍵，使其不僅容易產生氧化雜質，而且形成二聚體的傾 向也很大。在現(xiàn)有技術中，硫辛酸質量控制中的已知雜質主要是6, 8-上硫辛烷酸，而對于 硫辛酸二聚體的關注則不夠(二聚體結構如下所示)。
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在水溶液中的硫辛酸在光照催化下和強烈高溫下，能夠催生自由基，自由基彼此相接， 形成二聚體雜質，該不溶性的二聚體雜質增加了不良反應幾率和臨床用藥的風險，目前很 少有文獻報道對該二聚體雜質進行質量控制。
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【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有的輔料和生產條件，在保證具有較低生產成本及簡單 易行制備工藝的前提下，克服現(xiàn)有技術不足之處，提供一種無菌保證水平高、質量穩(wěn)定的硫 辛酸注射液，具有良好的生物利用度和藥品穩(wěn)定性。同時，本發(fā)明也提供注射液處方和簡便 高效的工藝制備方法，易于規(guī)?；拇笊a。
[0010] 本發(fā)明的硫辛酸液體制劑，含有主藥成分硫辛酸、阻聚劑、pH調節(jié)劑；其中，所述 阻聚劑是賴氨酸；所述pH調節(jié)劑選自精氨酸或者磷酸氫二鈉中的一種，其中，硫辛酸、阻聚 劑、pH調節(jié)劑的質量比為1 :0. 5~2 :0. 01~0. 1。
[0011] 應用于本發(fā)明的硫辛酸可以是a-硫辛酸，a-硫辛酸的L-賴氨酸鹽，右旋硫辛 酸，右旋硫辛酸的L-賴氨酸鹽，左旋硫辛酸，左旋硫辛酸的L-賴氨酸中的一種，本發(fā)明不限 制所用硫辛酸的類型。
[0012] 優(yōu)選地，所述的阻聚劑賴氨酸選自L-賴氨酸或者L-賴氨酸一水合物。
[0013] 上述組方中，硫辛酸：賴氨酸：精氨酸的質量比優(yōu)選為為1 : 0. 4~1. 2 : 0. 04~ 0. 06,或者硫辛酸：賴氨酸：磷酸氫二鈉的質量比優(yōu)選為1 : 0. 4~1. 2 : 0. 04~0. 06。
[0014] 優(yōu)選地，pH調節(jié)劑還包括磷酸溶液，該磷酸溶液的濃度為0. 03~0. 3mol/L。
[0015] 本發(fā)明的阻聚劑除了賴氨酸之外，還可以加入輔助阻聚劑D-山梨醇，其質量分數(shù) 為賴氨酸質量的〇. 1~〇. 3倍。
[0016] 根據(jù)上述注射液處方，特別優(yōu)選的是，包含主藥硫辛酸，阻聚劑賴氨酸，輔助阻聚 劑D-山梨醇，pH調節(jié)劑磷酸氫二鈉及磷酸，其中，硫辛酸：賴氨酸：D-山梨醇：磷酸氫二鈉 的質量比為1: 1.2: 0.2: 0.08, pH調節(jié)范圍在8.0~8. 5之間，殘氧量為小于2%。
[0017] 本發(fā)明還公開了制備上述液體制劑特別是注射液的方法，該方法包括：先將磷酸 氫二鈉或者精氨酸溶于水中；再將硫辛酸和賴氨酸混合均勻后，一起溶于上述溶液中，攪拌 均勻；根據(jù)需要加入抗氧劑和輔助阻聚劑，溶解澄清后，滴加〇. lmol/L磷酸溶液調節(jié)pH值 到8. 0~9. 0之間；精濾，灌封，滅菌，燈檢，入庫。
[0018] 特別優(yōu)選地，本發(fā)明制備硫辛酸注射液的詳細步驟如下： 1) 將硫辛酸和賴氨酸在攪拌機中混合均勻，備用； 2) 在配液罐中通入氮氣飽和，時間在10~20min，再加入處方量70%的注射用水，加入 磷酸氫二鈉和D-山梨醇攪拌溶解，溫度控制在35~40°C，再通入氮氣飽和，控制殘氧量小 于2% ; 3) 在攪拌情況下加入步驟1的硫辛酸和賴氨酸混合物，待完全溶解后，滴加0. lmol/L 磷酸調節(jié)pH值到8. O~8. 5之間，加入藥用活性炭攪拌15min，脫碳，補足注射用水至全量； 4)依次經(jīng)過0. 45和0. 22 μ m微孔濾膜精濾，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的殘 氧量小于2%，121°C滅菌8~15min，燈檢，入庫即得。
[0019] 進一步優(yōu)選地，所述硫辛酸和賴氨酸在攪拌機中混合之后，色澤須均勻，粒度須均 一；所述磷酸溶液調節(jié)pH的范圍優(yōu)選為8. 1~8. 3 ;高溫滅菌的條件為121°C，12min。此外， 藥液滅菌后30min內迅速冷卻至室溫，冷卻工藝包括但不限于迅速排除熱蒸汽及冷水噴淋 降溫。
[0020] 本發(fā)明公開的注射液技術方案取得了如下有益的技術效果： 1)賴氨酸作為阻聚劑，大幅降低硫辛酸二聚體雜質的生成。阻聚劑的概念通常出現(xiàn)在 高分子聚合物的合成工業(yè)中，阻聚劑是一種工業(yè)助劑，通常用于防止聚合作用的進行。阻聚 劑分子與鏈自由基反應，形成非自由基物質或不能引發(fā)的低活性自由基，從而使聚合終止。 其通常是例如，對苯二酚，苯基萘胺等結構中富含羥基和氨基的分子。鑒于硫辛酸的二硫 鍵在光照或高溫下以及聚合的特性，我們通過試驗驚喜地發(fā)現(xiàn)，賴氨酸的加入能使溶液態(tài) 的硫辛酸減少聚合的幾率，表現(xiàn)為硫辛酸二聚體的雜質含量大幅降低。分析其原因，這可能 是由于賴氨酸的Ct-氨基和ε-氨基在溶液中對于硫辛酸的二硫鍵進行了攏合式的保護， 阻撓了硫辛酸自由基的聚合，降低了二聚體雜質的生成。賴氨酸作為人體必須的氨基酸營 養(yǎng)，起到藥效增補，還能起到一定的抗氧化的作用。
[0021] 2)D-山梨醇作為輔助賴氨酸的阻