聚劑，兩者的組合起到了增強(qiáng)對(duì)抗硫辛酸聚合的 效果。另外，D-山梨醇在硫辛酸溶解之前的加入，還使得主藥硫辛酸的溶解速度加快，防止 了制備過(guò)程中的降解變質(zhì)。
[0022] 3)磷酸氫二鈉和磷酸組合使用起到了調(diào)節(jié)和穩(wěn)定藥液pH，以及助溶主藥等作用， 用量少，副作用少，經(jīng)影響因素試驗(yàn)和高溫滅菌試驗(yàn)后能夠穩(wěn)定PH值在合適的范圍內(nèi)。
[0023] 4)將主藥硫辛酸和阻聚劑賴氨酸在固體狀態(tài)先行攪拌混合均勻后再溶于含有磷 酸氫二鈉和D-山梨醇的溶液中，看似麻煩，其實(shí)大大提到了硫辛酸溶解的速度和程度，輔 料在最少使用量的前提下保證了硫辛酸的最大溶解度。
[0024] 5)用嚴(yán)格控制殘氧量替代了抗氧劑的使用。原研上市產(chǎn)品和國(guó)內(nèi)多家上市產(chǎn)品均 添加鹽酸半胱氨酸，亞硫酸氫鈉等抗氧劑，氧化劑能有效防止硫辛酸的氧化，但自身被氧化 后會(huì)產(chǎn)生一定的雜質(zhì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，并且鹽酸半管氨酸被氧化后會(huì)使藥液變黃，亞硫酸鹽 對(duì)人體有一定的危害。制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員都直銷，添加輔料越少，臨床的應(yīng)用安全性會(huì)大 大提尚。
[0025] 本發(fā)明人為了更好地降低雜質(zhì)含量，同時(shí)減少人體危害，在硫辛酸注射液中不添 加任何抗氧劑，提供了一種全新的方法控制產(chǎn)品中的殘氧量，確保產(chǎn)品質(zhì)量，減少或避免雜 質(zhì)的產(chǎn)生。硫辛酸注射液制備工藝中貫穿這充氮保護(hù)，配液，溶解，灌封過(guò)程中全程充氮并 監(jiān)控殘氧量，保證殘氧量小于2%，起到了盡可能降低生產(chǎn)和存儲(chǔ)中的氧化和降解。通過(guò)充氮 嚴(yán)格控制殘氧量的制法比加抗氧劑對(duì)產(chǎn)品控制雜質(zhì)的效果更好，且抗氧劑本身被氧化了還 會(huì)產(chǎn)生一定的雜質(zhì)，因此采用充氮的方法無(wú)需添加抗氧劑，可有效減少產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中 雜質(zhì)的產(chǎn)生。
[0026] 6)通過(guò)條件優(yōu)化，將藥液最后pH值范圍制定為8. 0~8. 3,終端滅菌條件改進(jìn)為 121，8min，即可獲得環(huán)境耐受性好，質(zhì)量穩(wěn)定的注射液。
[0027]
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說(shuō)明。
[0029] 實(shí)施例 1 每支 0· 3g/10mL，1000支 硫辛酸 300g 賴氨酸 350g 磷酸氫二鈉 25g 磷酸調(diào)節(jié) pH 8. 0~8. 5 注射用水 余量，補(bǔ)足至10L。
[0030] 制備方法： 1) 將硫辛酸和賴氨酸在攪拌機(jī)中混合均勻，備用； 2) 在配液罐中通入氮?dú)怙柡?，時(shí)間在10~20min，再加入處方量70%的注射用水，加入 磷酸氫二鈉攪拌溶解，溫度控制在35~40°C，再通入氮?dú)怙柡停刂茪堁趿啃∮?% ; 3) 在攪拌情況下加入步驟1的硫辛酸和賴氨酸混合物，待完全溶解后，滴加0. lmol/L 磷酸調(diào)節(jié)pH值到8. 0~8. 5之間，加入藥用活性炭攪拌15min，脫碳，補(bǔ)足注射用水至全量； 4) 依次經(jīng)過(guò)0. 45和0. 22 μ m微孔濾膜精濾，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的殘 氧量小于2%，121°C滅菌8~15min，燈檢，入庫(kù)即得。
[0031] 實(shí)施例2 每支0. 3g/10mL，1000支 硫辛酸 300g 賴氨酸 400g 磷酸氫二鈉 25g 磷酸調(diào)節(jié) pH 8. 0~8. 5 D-山梨醇 30g 注射用水 余量，補(bǔ)足至10L。
[0032] 制備方法： 1) 將硫辛酸和賴氨酸在攪拌機(jī)中混合均勻，備用； 2) 在配液罐中通入氮?dú)怙柡?，時(shí)間在10~20min，再加入處方量70%的注射用水，加入 磷酸氫二鈉和D-山梨醇攪拌溶解，溫度控制在35~40°C，再通入氮?dú)怙柡?，控制殘氧量?于2% ; 3) 在攪拌情況下加入步驟1的硫辛酸和賴氨酸混合物，待完全溶解后，滴加0. lmol/L 磷酸調(diào)節(jié)pH值到8. 1~8. 3之間，加入藥用活性炭攪拌15min，脫碳，補(bǔ)足注射用水至全量； 4) 依次經(jīng)過(guò)0. 45和0. 22 μ m微孔濾膜精濾，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的殘 氧量小于2%，121°C滅菌8~15min，燈檢，入庫(kù)即得。
[0033] 實(shí)施例3 每支0. 3g/10mL，1000支 右旋硫辛酸 300g 賴氨酸 360g 磷酸氫二鈉 24g 磷酸調(diào)節(jié) pH 8. 1~8. 3 D-山梨醇 30g 注射用水 余量，補(bǔ)足至10L。
[0034] 制備方法： 1) 將右旋硫辛酸和賴氨酸在攪拌機(jī)中混合均勻，備用； 2) 在配液罐中通入氮?dú)怙柡?，時(shí)間在10~20min，再加入處方量70%的注射用水，加入 磷酸氫二鈉和D-山梨醇攪拌溶解，溫度控制在35~40°C，再通入氮?dú)怙柡停刂茪堁趿啃?于2% ; 3) 在攪拌情況下加入步驟1的右旋硫辛酸和賴氨酸混合物，待完全溶解后，滴加 0. lmol/L磷酸調(diào)節(jié)pH值到8. 1~8. 3之間，加入藥用活性炭攪拌15min，脫碳，補(bǔ)足注射用 水至全量； 4) 依次經(jīng)過(guò)0. 45和0. 22 μ m微孔濾膜精濾，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的殘 氧量小于2%，121°C滅菌8~15min，燈檢，入庫(kù)即得。
[0035] 實(shí)施例4 每支0. 3g/10mL，1000支 右旋硫辛酸L-賴氨酸鹽 300g (以硫辛酸計(jì)） L-賴氨酸一水合物 200g (以賴氨酸計(jì)） 磷酸氫二鈉 28g 磷酸調(diào)節(jié) pH 8. 1~8. 3 D-山梨醇 40g 注射用水 余量，補(bǔ)足至10L。
[0036] 制備方法： 1) 將右旋硫辛酸L-賴氨酸鹽和L-賴氨酸一水合物在攪拌機(jī)中混合均勻，備用； 2) 在配液罐中通入氮?dú)怙柡?，時(shí)間在10~20min，再加入處方量70%的注射用水，加入 磷酸氫二鈉和D-山梨醇攪拌溶解，溫度控制在35~40°C，再通入氮?dú)怙柡?，控制殘氧量?于2% ; 3) 在攪拌情況下加入步驟1的右旋硫辛酸L-賴氨酸鹽和L-賴氨酸一水合物混合 物，待完全溶解后，滴加〇. lmol/L磷酸調(diào)節(jié)pH值到8. 1~8. 3之間，加入藥用活性炭攪拌 15min，脫碳，補(bǔ)足注射用水至全量； 4) 依次經(jīng)過(guò)0. 45和0. 22 μ m微孔濾膜精濾，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的殘 氧量小于2%，121°C滅菌8~15min，燈檢，入庫(kù)即得。
[0037] 實(shí)施例5 每支0. 3g/10mL，1000支 右旋硫辛酸 300g 賴氨酸 350g 精氨酸 30g 磷酸調(diào)節(jié) pH 8. 1~8. 3 D-山梨醇 30g 注射用水 余量，補(bǔ)足至10L。
[0038] 制備方法： 1) 將右旋硫辛酸和賴氨酸在攪拌機(jī)中混合均勻，備用； 2) 在配液罐中通入氮?dú)怙柡?，時(shí)間在10~20min，再加入處方量70%的注射用水，加 入精氨酸和D-山梨醇攪拌溶解，溫度控制在35~40°C，再通入氮?dú)怙柡?，控制殘氧量小?2% ； 3) 在攪拌情況下加入步驟1的右旋硫辛酸和賴氨酸混合物，待完全溶解后，滴加 0. lmol/L磷酸調(diào)節(jié)pH值到8. 1~8. 3之間，加入藥用活性炭攪拌15min，脫碳，補(bǔ)足注射用 水至全量； 4) 依次經(jīng)過(guò)0. 45和0. 22 μ m微孔濾膜精濾，充氮灌封于安瓿瓶中，使得安瓿瓶中的殘 氧量小于2%，121°C滅菌8~15min，燈檢，入庫(kù)即得。
[0039] 對(duì)比實(shí)施例1 硫辛酸 3g 氨丁三醇 3g 精氨酸 〇. Ig 在氮?dú)夂捅芄鈼l件下，取上述量的氨丁三醇加入適量水中溶解后一次加入硫辛酸，精 氨酸，混合攪拌均勻后加注射用水至l〇〇mL，并經(jīng)過(guò)0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾后封裝，121°C滅 菌 12min〇
[0040] 對(duì)比實(shí)施例2 硫辛酸 3g 氨丁三醇 3g 亞硫酸氫鈉 〇. Ig 在氮?dú)夂捅芄鈼l件下，取上述量的氨丁三醇加入適量水中溶解后一次加入硫辛酸，亞 硫酸氫鈉，混合攪拌均勻后加注射用水至l〇〇mL