一種穩(wěn)定的馬來酸依那普利片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物制劑，尤其涉及一種穩(wěn)定的馬來酸依那普利片劑及其制備 方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 馬來酸依那普利，化學(xué)名稱為N~[(S)~1~（乙氧羰基）~3~苯丙基]~ L~丙氨酰~L~脯氨酸順丁烯二酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
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[0004] 馬來酸依那普利是繼卡托普利后第二個上市的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物，其 作為一種前體藥物經(jīng)口服給藥后在肝臟中迅速水解為活性二酸代謝物依那普利拉發(fā)揮其 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑作用，使血管緊張素 I不能轉(zhuǎn)換為血管緊張素 II，由此引起全身 血管的舒張，最終達(dá)到降低血壓的作用，并可有效地治療充血性心力衰竭，對II腎型高血 壓、I腎型高血壓及自發(fā)性高血壓大鼠模型均有明顯降壓作用；由于其不含有巰基，病人服 用后不會引起咳嗽和臉部潮紅等不良反應(yīng)；藥理作用比卡托普利強(qiáng)十倍，血壓下降呈平衡、 持續(xù)狀態(tài)，可以在二十四小時內(nèi)有效控制血壓，是一種安全有效，服用方便的降壓藥，受到 廣大高血壓患者的歡迎。
[0005] 現(xiàn)有馬來酸依那普利多為片劑，如中美杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)的悅定寧以 及江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)公司的依蘇等，但片劑在生產(chǎn)中存在如下問題：馬來酸依那普利由 于結(jié)構(gòu)本身的原因有可能發(fā)生水解反應(yīng)，雖然原料本身非常穩(wěn)定，但是制劑中特別容易降 解產(chǎn)生依那普利拉和依那普利雙酮兩種雜質(zhì)，說明制劑中的輔料加速了依那普利的降解。 據(jù)報道，現(xiàn)有片劑常用的輔料硬脂酸鎂、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣和常用的崩解劑，如 淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等都會加速依那普利的降解。
[0006] 為解決馬來酸依那普利片劑的儲存穩(wěn)定性，已有多篇專利發(fā)表。美國專利 5, 562, 921在處方中加入碳酸氫鈉作為穩(wěn)定劑，同時用硬脂酸鋅代替硬脂酸鎂作為潤 滑劑；W098/26765和W001/19348指出在處方中加入一定比例的馬來酸可作為穩(wěn)定劑； CN201110306043. 9稱加入蘋果酸、酒石酸也可以提高馬來酸依那普利在片劑中的穩(wěn)定性。 但總體上講，效果并不理想，仍然無法解決馬來酸依那普利片劑生產(chǎn)中的問題。有研究數(shù)據(jù) 表明，上市產(chǎn)品中，生產(chǎn)后1~2年有關(guān)物質(zhì)不合格的產(chǎn)品比例能夠達(dá)到70 %，生產(chǎn)后2~ 3年有關(guān)物質(zhì)不合格的產(chǎn)品比例高達(dá)近90 %，造成貨架期內(nèi)降解超標(biāo)，所以馬來酸依那普 利片降解仍然是個普遍存在的問題，該問題制約著現(xiàn)有馬來酸依那普利片劑產(chǎn)品品質(zhì)，無 法保證臨床上的安全使用和長期存放。
[0007] 因此需要對現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)，提供一種新型的穩(wěn)定的馬來酸依那普利片劑來維 持馬來酸依那普利的穩(wěn)定性，獲得耐長期存貯的高質(zhì)量、高穩(wěn)定性的依那普利片劑產(chǎn)品，以 確保臨床用藥的安全有效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，提供一種穩(wěn)定的馬來酸依那普利片劑及 其制備方法，使得所述馬來酸依那普利片劑能夠提高馬來酸依那普利的穩(wěn)定性，長期放置 后依那普利拉和依那普利雙酮的含量無明顯變化，并且制備工藝簡單、生產(chǎn)成本低廉。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0010] 一種穩(wěn)定的馬來酸依那普利片劑，藥物成分包括馬來酸依那普利、一水乳糖、微晶 纖維素、淀粉、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸。
[0011] 作為優(yōu)選，以重量份計，所述藥物成分包括90~120份馬來酸依那普利、350~ 550份一水乳糖、250~400份微晶纖維素、15~30份淀粉、10~25份羥丙甲基纖維素、 15~30份海藻酸鈉、5~15份泊洛沙姆407、10~20份聚乙二醇4000、5~15份L-精氨 酸。
[0012] 更優(yōu)選地，包括100份馬來酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纖維素、24份 淀粉、18份羥丙甲基纖維素、22份海藻酸鈉、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000、10份 L-精氨酸。
[0013] 針對現(xiàn)有馬來酸依那普利片劑易產(chǎn)生貨架期內(nèi)馬來酸依那普利降解超標(biāo)現(xiàn)象，穩(wěn) 定性不高的缺陷，本發(fā)明經(jīng)過長期深入研究，考察了各種組分之間的影響，優(yōu)化了馬來酸依 那普利片劑的組成配方，選擇馬來酸依那普利、一水乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥丙甲基纖維 素、海藻酸鈉、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸作為藥物組成成分，避免了馬來酸依 那普利片劑在儲存過程中的降解超標(biāo)現(xiàn)象，增強(qiáng)了其在高溫高濕條件下的穩(wěn)定性。
[0014] 本發(fā)明采用的各種組分，不僅協(xié)同作用增加了馬來酸依那普利片劑的穩(wěn)定性，而 且其還有各自的優(yōu)點(diǎn)：微晶纖維素是一種無味、極細(xì)微的白色短棒狀多孔狀顆粒，可促進(jìn)藥 物進(jìn)入胃后崩解而為人體吸收，同時不為人體所吸收對所承載的藥物不容易起反應(yīng)，具有 高度的可壓性，大大提高了本發(fā)明所述的穩(wěn)定的馬來酸依那普利片劑的硬度、崩解性及可 壓性；一水一水乳糖含有N~乙酰氨基葡萄糖的寡糖及糖果蛋白，可促進(jìn)腸道一些非病原 菌得繁殖并有效地抑制病原菌的生長，有抗感染作用，本發(fā)明加入一水乳糖后使得藥物服 用后容易被人體吸收，同時使藥片維持足夠的強(qiáng)度，避免貯存時破碎；海藻酸鈉是一種可 食用而又不易被人體消化的高分子多糖，可增加飽腹感，加快腸胃蠕動，具有吸水性、吸附 性、陽離子的交換和凝膠過濾等作用，可調(diào)節(jié)人體新陳代謝，阻礙人體對膽固醇的吸收，預(yù) 防人體發(fā)胖及動脈硬化，是一種有益身體健康的安全性物質(zhì)；L-精氨酸是一種白色結(jié)晶性 粉末，其水溶性呈強(qiáng)堿性，是鳥氨酸循環(huán)的中間代謝物，可促使尿素的生成和排泄，糾正氨 中毒而能解除肝昏迷，它也是精子蛋白的主要成分，有促進(jìn)精子生成的作用，在本發(fā)明中還 可起到穩(wěn)定劑的作用，促進(jìn)了產(chǎn)品穩(wěn)定性的提高；聚乙二醇4000是環(huán)氧乙烷水解產(chǎn)物的聚 合物，無毒、無刺激性，是一種滲透型緩瀉劑，在腸腔內(nèi)可增加滲透壓，吸收水分，使糞便軟 化，促使腸蠕動而排便，同時具有可塑性，可提高片劑釋放藥物的能力，可使片劑表面有光 澤而且平滑，也可作為制造片劑的粘合劑、分散劑和潤滑劑使用。
[0015] 另一方面，本發(fā)明還提供一種穩(wěn)定的馬來酸依那普利片劑的制備方法，以馬來酸 依那普利、一水乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、泊洛沙姆407、聚乙二 醇4000、L-精氨酸為藥物成分，將各成分分別過100目篩備用，采用簡單方便易于操作，并 且穩(wěn)定性相對較好的直接混合壓片工藝：先將馬來酸依那普利與一水乳糖等量遞加混合均 勻，再加入L-精氨酸混合均勻，然后加入羥丙甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉、海藻酸混和 均勻，最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000總混，壓片即得。
[0016] 作為優(yōu)選，以重量份計，各藥物成分用量為：
[0017] 90~120份馬來酸依那普利、350~550份一水乳糖、250~400份微晶纖維素、 15~30份淀粉、10~25份羥丙甲基纖維素、15~30份海藻酸鈉、5~15份泊洛沙姆407、 10~20份聚乙二醇4000、5~15份L-精氨酸。
[0018] 更優(yōu)選地，以重量份計，各藥物成分用量為：
[0019] 100份馬來酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纖維素、24份淀粉、18份羥丙 甲基纖維素、22份海藻酸鈉、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000和10份L-精氨酸。
[0020] 通過對本發(fā)明所制備的穩(wěn)定的馬來酸依那普利片劑和現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性 考察，結(jié)果顯示，在溫度40°C、相對濕度75%加速穩(wěn)定性試驗3個月內(nèi)和溫度25°C、相對濕 度60%長期穩(wěn)定性試驗36個月內(nèi)，依那普利拉含量以及依那普利雙酮含量指標(biāo)非常穩(wěn)定， 與現(xiàn)有技術(shù)制備的對照樣品相比，本發(fā)明兩種降解雜質(zhì)的變化幅度均明顯小于對照樣品的 變化幅度，產(chǎn)品降解速度快的特點(diǎn)得到明顯改善，產(chǎn)品穩(wěn)定性更強(qiáng)。由此，本發(fā)明還提供一 種由本發(fā)明制備方法制備的穩(wěn)定的馬來酸依那普利片劑。
[0021] 本發(fā)明的有益效果：
[0022] 本發(fā)明優(yōu)選馬來酸依那普利、一水乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥丙甲基纖維素、海藻 酸鈉、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000和L-精氨酸作為穩(wěn)定的馬來酸依那普利片劑的藥物成 分，以其特定的配比組成相互協(xié)同作用顯著降低了馬來酸依那普利的降解速度，大大提高 了馬來酸依那普利片劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性，解決了現(xiàn)有產(chǎn)品一直以來存在的質(zhì)量問題，有利于 保證臨床用藥的安全有效和長期儲存。
[0023] 本發(fā)明通過嚴(yán)格篩選、優(yōu)化配方，取得了特定處方配比，意外的發(fā)現(xiàn)該特定處方配 比整體協(xié)同作用使得藥物成分在制備過程中總混后的物料流動性能好，不需經(jīng)過濕法制粒 步驟，采用直接粉末壓片工藝，生產(chǎn)過程無需制粒無需干燥，不僅避免了加熱和水分對馬來 酸依那普利降解的影響，提高了藥物穩(wěn)定性，同時，生產(chǎn)工藝簡單，縮短了生產(chǎn)周期，提高了 生產(chǎn)效率，節(jié)能節(jié)時，適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)，也大大降低了生產(chǎn)成本。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0025] 實(shí)施例1 :制備本發(fā)明所述穩(wěn)定的馬來酸依那普利片劑