用于皮膚病用途的間苯二酚化合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用 本專利申請要求2013年3月8日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/775, 384的優(yōu)先權(quán)權(quán) 益。該申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本文提供的是具有抗老化、使膚色均勾（skin even-toning)和用于皮膚治療的其 他有用性質(zhì)的美容（cosmetic)和皮膚病學(xué)（dermatological)組合物，諸如間苯二酸衍生 物。
[0003] 背景 自然的皮膚受到許多生理和遺傳因素的影響。漂亮皮膚的標(biāo)準(zhǔn)定義包括具有透明質(zhì)感 和均勾底色的顏色，且無視覺（visible)或觸覺（tactile)不連續(xù)性的皮膚。這種自然外 觀的基礎(chǔ)在于皮膚結(jié)構(gòu)本身。人類皮膚的外層是被稱為角質(zhì)層的半透明層。角質(zhì)層的透明 性使得可觀察到較深層的皮膚，此處存在血管和色素。血管的血紅蛋白的淡紅色色調(diào)和黑 色素（其是主要的皮膚色素）的褐色/黑色色調(diào)結(jié)合產(chǎn)生皮膚的顏色。理想的皮膚除了具 有透明的外觀和均勻分布的色彩外，也應(yīng)是平滑和均勻的且無明顯的表面瑕疵。
[0004] 皮膚是由頂層，即表皮，其為約20個細(xì)胞層或約0.1 mm厚，和底層，即真皮，其約 1至約4 mm厚且含有小血管、膠原蛋白、彈性蛋白和成纖維細(xì)胞，所構(gòu)成。真皮為表皮提供 結(jié)構(gòu)支撐和營養(yǎng)。已證實老化會增加表皮層的細(xì)胞異質(zhì)性。老化不會影響表皮中的細(xì)胞層 數(shù)量，但總厚度減小。已知支撐真皮隨年齡及暴露于陽光和環(huán)境污染物而變薄。真皮層為 表皮提供支撐和血液供應(yīng)，因此真皮層對維持皮膚的彈性和外觀很重要。
[0005] 已花費大量努力來尋找防止因紫外線（UV)暴露和其他原因而導(dǎo)致的皮膚的不良 變化的方法。預(yù)防性方法包括物理阻擋或使用UV吸收化合物在其進入皮膚之前吸收UV輻 射。老化個體的皮膚問題可由多種外在或內(nèi)在因素引起，諸如太陽的有害UV輻射、暴露于 環(huán)境、壓力、疲勞、疾病或其組合。
[0006] 很多人在他們?nèi)松牟煌A段都關(guān)心其皮膚的色素沉著程度，且可能希望減輕皮 膚變黑，或者可能希望增亮（lighten)其天然膚色或使其天然膚色色調(diào)均勻。皮膚色素沉 著形成的機理，黑色素生成，是特別復(fù)雜的且示意性地涉及以下主要步驟：酪氨酸一L-多 巴一多巴醌一多巴色素一黑色素。該系列的前兩個反應(yīng)由酪氨酸酶催化。酪氨酸酶的活 性通過α-黑色素細(xì)胞刺激激素或UV射線的作用促進。公認(rèn)的是，如果物質(zhì)直接作用于 黑色素生成正常發(fā)生的表皮黑色素細(xì)胞的活力和/或如果物質(zhì)干擾黑色素生物合成的一 個階段，則其具有脫色作用。色素沉著障礙可體現(xiàn)為多種形式，如色素沉著過度、色素減退 和色素沉著不均勻，且包括但不限于黑皮病（melasma)(妊娠斑或黃褐斑（chloasma))、肝 斑（liver spot)(其往往隨年齡而發(fā)展）和白斑病諸如白癜風(fēng)。一些色素沉著作為避孕藥 的副作用出現(xiàn)，作為皮膚損傷的結(jié)果出現(xiàn)諸如痤瘡、燒傷、咬傷和其他皮膚損傷的持久性結(jié) 果，作為燒傷后疤痕出現(xiàn)、作為瘢痕點出現(xiàn)、作為妊娠紋疤痕出現(xiàn)以及作為眼睛下面和周圍 的黑眼圈和浮腫出現(xiàn)。皮膚色素沉著障礙的程度在許多情況下隨個體年齡的增加而增加。 由于黑色素生成中涉及酪氨酸酶，酪氨酸酶抑制測定經(jīng)常用于篩選潛在的皮膚增亮劑。一 些蘑燕酪氨酸酶（諸如來自雙孢蘑燕Ai1S1jOoriAS1))與哺乳動物酪氨酸酶是同源 的，且蘑菇酪氨酸酶由于其現(xiàn)成的商業(yè)可用性經(jīng)常用于抑制測定中。然而，酶抑制測定與更 類似于預(yù)期臨床或美容用途的測定，諸如MatTek公司的MelanoDerm?皮膚模型（由正常 的、人源表皮角質(zhì)細(xì)胞和黑色素細(xì)胞構(gòu)成的形成人表皮多層模型的系統(tǒng)）相比，可能不是 一樣好的活性指示劑。
[0007] 在美國，色素沉著過度最常用的治療是1，4-苯二酚，其被稱為對苯二酚。對苯 二酚治療干擾酪氨酸酶（其是黑色素合成中所使用的酶）的作用，且組合物在柜臺以約 2%對苯二酚和較高濃度處方進行銷售。對苯二酚組合物是有效的，但有一些不良副作用。 在一些患者中這些副作用可能是發(fā)熱、發(fā)紅、過敏和刺激。美國專利號4, 526, 179涉及具 有良好活性和較少刺激性且比對苯二酚更穩(wěn)定的某些對苯二酚脂肪酸酯。日本專利申請 號27909/86 (JP 61-27909)涉及不具有對苯二酚的缺點但具有較差功效的其他對苯二酚 衍生物。具有對苯二酚核心結(jié)構(gòu)的其他化合物已描述于專利文獻中，例如，美國專利號 5, 449, 518涉及2, 5-二羥基苯基羧酸衍生物，和歐洲專利申請EP 341，664A1和PCT國際公 開WO 99/15148涉及作為酪氨酸酶抑制劑的某些間苯二酚衍生物。
[0008] 各種其他試劑已被施用于皮膚以增亮皮膚。這種試劑包括但不限于曲酸、甘草及 其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、熊果苷、熊果素、光果甘草及其衍生物、小球藻提取物、紫 蘇提取物和椰子果實提取物。紫蘇提取物作為增白劑公開在美國專利號5, 980, 904和日本[0009] 間苯二酚（1，3_苯二酚）衍生物已用于向皮膚和毛發(fā)提供美容益處。4-取 代的間苯二酚衍生物已用于皮膚增亮；參見，例如，美國專利號4, 959, 393、美國專利號 6, 132, 740、美國專利號6, 504, 037、美國專利申請公開號2008/0131382以及日本公開專利 申請?zhí)朖P 2001-01 0925和JP 2000-327557。作為酪氨酸酶抑制劑的間苯二酚衍生物二聚 體公開在美國專利號5, 399, 785中?？墒褂孟愣顾刈鳛槠鹗荚虾铣傻拈g苯二酚型皮膚增 亮劑公開在美國專利申請公開號2004/0042983中。然而，這些化合物中的一些可能是難以 配制的，或可引起皮膚刺激。
[0010] 用于治療或預(yù)防色素沉著障礙的安全和無毒組合物將是期望的?；衔锖徒M合物 (包含本文所述的間苯二酚）滿足這一需求。
[0011] 簡述 本文提供的是用于減少或改善與年齡相關(guān)的損傷，或者由有害的紫外線輻射，諸如包 含于陽光、污染及其他環(huán)境損害（environmental insult)中的有害的紫外線福射，壓力或 疲勞引起的損傷有關(guān)的皮膚的視覺不連續(xù)性外觀的方法。本文還提供的是用于減少由于色 素沉著障礙導(dǎo)致的著色外觀的方法。還提供的是通過減輕與年齡相關(guān)的皮膚變色并同時減 少由于色素沉著障礙導(dǎo)致的著色外觀以改善皮膚外觀的組合物和方法。還提供的是用于減 少或預(yù)防皮膚色素沉著的外觀和年齡引起的皮膚問題的間苯二酚衍生物，以及包含這種間 苯二酚衍生物的組合物、這種藥學(xué)上可接受的組合物，包括局部藥學(xué)上可接受的組合物。
[0012] 還提供的是用于減少或改善皮膚的色素沉著或變色的外觀的方法。還提供的是減 少老年斑、肝斑和其他年齡相關(guān)的色素沉著障礙的方法，以及治療色素沉著障礙諸如白癜 風(fēng)和黑皮病的方法。該方法包括將治療或美容有效量的化合物施用于皮膚，其量足以減少 或改善皮膚的色素沉著或變色的外觀，或其量足以減少老年斑、肝斑或其他年齡相關(guān)的色 素沉著障礙，或其量足以治療色素沉著障礙，諸如白癜風(fēng)和黑皮病。還提供的是用于減少或 改善皮膚的色素沉著或變色的外觀，或用于減少老年斑、肝斑或其他年齡相關(guān)的色素沉著 障礙，或用于治療色素沉著障礙，諸如白癜風(fēng)和黑皮病的化合物。
[0013] 本文提供的間苯二酚衍生物定義如下且用于本文提供的各種方法中，其可用于治 療或預(yù)防所治療的個體所需的一種或多種皮膚病學(xué)病癥，例如為了醫(yī)學(xué)或美容的目的，例 如用于預(yù)防、增亮、減少或治療受一種或多種病癥影響的不期望的皮膚色素沉著的跡象或 外觀。
[0014] 本文提供的是包含一種或多種式I的間苯二酚的美容或皮膚病學(xué)組合物：
其中R1和R 2獨立地為烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或鹵素，其中每個烷 基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選被-〇H、-OR3、-NR3R4、-C(0)0R 3、-C(O)NR3R4或鹵素取代；且R3和R4獨立地為氣、烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基 -烷基、雜環(huán)燒 基-烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基或雜芳基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。還提供的是兩 種或更多種式I化合物的混合物。在一些變化中，R1為烷基或鹵素，且R2為烷基或環(huán)烷基。 在一些變化中，R1為烷基，諸如甲基。在一些變化中，R 1為鹵代烷基、全鹵代烷基、氟代烷基 或全氟代烷基，諸如三氟甲基。在一些變化中，R1為鹵素，諸如氟、氯、溴或碘。在一些變化 中，R1為氟或氯。在一些變化中，R2為烷基，諸如乙基或己基。在一些變化中，R2為環(huán)烷基， 諸如環(huán)己基。
[0015] 在一些變化中，R1 為（C1-C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C 3-C8)-環(huán)烷基、（C3-C8)-雜 環(huán)烷基、（C6-C12)-芳基、（C3-C12)-雜芳基或鹵素，其中每個（C 1-C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、 (C3-C8)-環(huán)烷基、（C3-C8)-雜環(huán)烷基、（C 6-C12)-芳基或（C3-C12)-雜芳基任選被一個、兩個或 三個選自-0!1、-(?3、-冊31?4、-(：(0)01? 3、-(：(0)冊31?4或鹵素的取代基取代；且1? 2為（(：「(：6)-烷 基、（C2-C6)-烯基、（C3-C8)-環(huán)烷基、（C 3-C8)-雜環(huán)烷基、（C6-C12)-芳基、（C 3-C12)-雜芳基或鹵 素，其中每個（C「C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C3-C 8)-環(huán)烷基、（C3-C8)-雜環(huán)烷基、（C6-C 12)-芳 基或（C3-C12)-雜芳基任選被一個、兩個或三個選自-OH、-0R3、-NR 3R4、-C (0)0R3、-C (O)NR3R4或鹵素的取代基取代。
[0016] 在一些變化中，R1 為（C1-C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C 3-C8)-環(huán)烷基、（C3-C8)-雜 環(huán)烷基、（C6-C12)-芳基、（C3-C12)-雜芳基或鹵素，其中每個（C 1-C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、 (C3-C8)-環(huán)烷基、（C3-C8)-雜環(huán)烷基、（C 6-C12)-芳基或（C3-C12)-雜芳基任選被一個、兩個或 三個選自-OH、-OR3、-NR3R4、-C (O)ORVc(O)NR3R4S^素的取代基取代；且R 2為環(huán)烷基，諸 如（C3-C8)-環(huán)烷基，諸如環(huán)己基。
[0017] 在一些變化中，R3和R 4獨立地為氫、（C fC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C3-C 8)-環(huán)烷 基、（C3-C8)-雜環(huán)烷基、（C3-C8)-環(huán)烷基-(C 1-C6)-烷基、（C3-C8)-雜環(huán)烷基-(C 1-C6)-燒 基、（C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、（C 3-C12)-雜芳基-(C1-C6)-烷基、（C 6-C12)-芳基或 (C3-C12)-雜芳基。
[0018] 在一些變化中，R1為（C1-C6)-烷基、（C 2-C6)-烯基、（C3-C8)-環(huán)烷基或鹵素，且R 2為（C1-C6)-烷基、（C2-C6)-烯基或（C 3-C8)-環(huán)烷基。
[0019] 在一些變化中，R1為（C「C6)-烷基或鹵素，且R 2為（C「C6)-烷基或（C3-C8)-環(huán)燒 基。
[0020] 在一些變化中，R1為甲基、氟或三氟甲基，且R2為乙基、己基或環(huán)己基。
[0021] 在特定變化中，美容或皮膚病學(xué)組合物含有一個或多個以下化合物：
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或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0022] 在一些變化中，包含一種或多種式I化合物的美容和皮膚病學(xué)組合物可用于預(yù)防 和治療需要其的個體的美容和皮膚病學(xué)的皮膚變化，諸如不期望的皮膚色素沉著或皮膚色 素沉著或皮膚色調(diào)的變化，其通過給予個體有效量的一種或多種組合物來實現(xiàn)。在一些變 化中，皮膚變化通過氧化或退化過程產(chǎn)生。
[0023] 在一些變化中，包含一種或多種式I化合物的美容和皮膚病學(xué)組合物可用于預(yù) 防、增亮或減少個體老化的視覺跡象，其通過給予個體有效量的一種或多種組合物來實現(xiàn)。 在一些變化中，包含一種或多種式I化合物的美容和皮膚病學(xué)組合物可用于個體中以減少 皮膚的視覺、觸覺和/或著色不連續(xù)性外觀，這與老化、年齡相關(guān)的損傷或有害因素導(dǎo)致的 損傷，例如包含在太陽光、有害的紫外線輻射、污染和其他環(huán)境損害中的那些、壓力或疲勞 相關(guān)，其通過給予個體有效量的一種或多種組合物來實現(xiàn)。
[0024] 在一些變化中，包含一種或多種式I化合物的美容和皮膚病學(xué)組合物可用于個體 中以預(yù)防或治療包含皮膚不均勻或色素沉著的皮膚病學(xué)病癥，其通過給予個體有效量的一 種或多種組合物來實現(xiàn)。
[0025] 在一些變化中，包含一種或多種式I化合物的美容和皮膚病學(xué)組合物可用于個體 中以預(yù)防、增亮或減少皮膚的視覺和/或觸覺不連續(xù)性外觀，諸如色斑，其通過給予個體有 效量的一種或多種組合物來實現(xiàn)。
[0026] 在一些變化中，包含一種或多種式I化合物的美容和皮膚病學(xué)組合物可用于個體 中以預(yù)防、增亮或減少由老化過程導(dǎo)致的皮膚的視覺不連續(xù)性外觀，其通過給予個體有效 量的一種或多種組合物來實現(xiàn)。
[0027] 在一些變化中，包含一種或多種式I化合物的美容和皮膚病學(xué)組合物可用于個體 中以預(yù)防、增亮或減少皮膚的視覺不連續(xù)性外觀，諸如色素沉著、老年斑、白癜風(fēng)和黑皮病， 其通過給予個體有效量的一種或多種組合物來實現(xiàn)。
[0028] 在一些變化中，包含一種或多種式I化合物的美容和皮膚病學(xué)組合物可用于個體 中以預(yù)防、增亮或減少皮膚的視覺不連續(xù)性外觀，諸如由壓力、疲勞或外在損傷諸如包含在 太陽光、有害的紫外線輻射、污染和其他環(huán)境損害中的有害因素而導(dǎo)致的著色、變色或色素 沉著，其通過給予個體有效量的一種或多種組合物來實現(xiàn)。
[0029] 在一些變化中，包含一種或多種式I化合物的美容和皮膚病學(xué)組合物可用于預(yù) 防、增亮或減少黑眼圈、黑斑和膚色不均的外觀，其通過給予個體有效量的一種或多種組合 物來實現(xiàn)。
[0030] 在另一變化中，包含一種或多種式I化合物的美容和皮膚病學(xué)組合物可用于減少 與炎癥相關(guān)的皮膚的視覺不連續(xù)性外觀，其通過給予個體有效量的一種或多種組合物來實 現(xiàn)。視覺的不連續(xù)性可由炎癥后的色素減退或色素沉著過度引起。炎癥可由各種原因引 起。炎癥可由酒渣鼻引起。炎癥可由尿布疹引起。炎癥可由痤瘡引起。炎癥可由皮炎諸如 特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或脂溢性皮炎引起。炎癥可由野葛（poison ivy)或毒葛（poison oak)引起。炎癥可由紅斑引起。炎癥可由牛皮癬引起。
[0031] 本文還提供的是包含美容學(xué)上可接受的或皮膚病學(xué)上可接受的載體與任何一種 或多種式I化合物的組合的美容組合物。載體可經(jīng)配制用于局部使用。
[0032] 本文還提供的是包含藥學(xué)上可接受的載體與任何一種或多種式I化合物的組合 的美容組合物。
[0033] 在一個變化中，本文提供的是用包含一種或多種式I化合物的組合物減少皮膚的 視覺不連續(xù)性外觀的方法，諸如著色、變色或色素沉著不連續(xù)性，其中組合物包括在局部制 劑中，該方法包括給予個體有效量的組合物。
[0034] 在一個變化中，本文提供的是用包含一種或多種式I化合物的組合物減少皮膚的 視覺不連續(xù)性外觀的方法，諸如著色、變色或色素沉著不連續(xù)性，其中組合物包括在局部藥 物制劑中，包括給予個體有效量的一種或多種式I化合物。在進一步的實施方案中，給藥為 局部或皮膚病學(xué)給藥。組合物可包含藥學(xué)上和/或皮膚病學(xué)上可接受的載體和溶媒。
[0035] 在一個變化中，本文提供的是用包含一種或多種式I化合物的組合物減少皮膚的 視覺不連續(xù)性外觀的方法，諸如著色、變色或色素沉著不連續(xù)性，其中組合物經(jīng)配制用于經(jīng) 皮給藥，該方法包括給予個體有效量的一種或多種式I化合物。組合物可包含藥學(xué)上和/ 或皮膚病學(xué)上可接受的載體和溶媒。
[0036] 本文還提供的是增亮個體的皮膚，同時提供減少或治療或預(yù)防皮膚老化跡象的方 法，包括給予所述個體有效用于均勻色調(diào)、增亮皮膚或減少色素沉著的量的一種或多種式I 化合物。在進一步的實施方案中，給藥為局部或皮膚病學(xué)給藥。在一個特定的變化中，本 文提供的是增亮需要所述治療的個體的皮膚，同時提供減少或治療或預(yù)防皮膚老化跡象的 方法，包括給予所述個體有效用于均勻膚色、增亮皮膚或減少皮膚色素沉著的量的包含式I 化合物的組合物。在進一步的實施方案中，給藥為局部或皮膚病學(xué)給藥。組合物可包含藥 學(xué)上和/或皮膚病學(xué)上可接受的載體和溶媒。
[0037] 進一步提供的是改善個體的皮膚外觀的方法，包括給予所述個體有效用于減少色 素沉著的量的包含式I化合物的組合物。在進一步的實施方案中，給藥為局部或皮膚病學(xué) 給藥。在一個特定的變化中，本文提供的是減少或預(yù)防需要所述治療的個體的色素沉著外 觀的方法，包括給予所述個體有效用于減少個體的色素沉著外觀或預(yù)防個體的色素沉著外 觀的量的包含式I化合物的組合物。組合物可包含藥學(xué)上和/或皮膚病學(xué)上可接受的載體 和溶媒。在一些變化中，提供的是通過給予有效量的包含式I化合物的組合物來治療色素 沉著或減少色素沉著外觀或預(yù)防色素沉著外觀的方法。在一些變化中，個體具有選自老年 斑、白癜風(fēng)和黑皮病的色素沉著障礙。
[0038] 在另一變化中，本文提供的是治療或調(diào)節(jié)以氧化應(yīng)激為特征的皮膚病癥的方法， 包括給予呈現(xiàn)所述皮膚病癥的個體包含一種或多種式I化合物的組合物。組合物可包含藥 學(xué)上和/或皮膚病學(xué)上可接受的載體和溶媒。在進一步的實施方案中，給藥為局部或皮膚 病學(xué)給藥。
[0039] 在另一變化中，本文提供的是調(diào)節(jié)和/或預(yù)防皮膚老化的視覺跡象的方法，包括 給予呈現(xiàn)由于老化導(dǎo)致的皮膚損傷的個體包含一種或多種式I化合物的組合物。組合物可 包含藥學(xué)上和/或皮膚病學(xué)上可接受的載體和溶媒。在進一步的實施方案中，給藥為局部 或皮膚病學(xué)給藥。
[0040] 在另一變化中，本