harmaceutical Technology vol. 13 pp453_499 (1996) (Swarbrick，Boylan，eds.)，和 Berge，"Pharmaceutical Salts'，，J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)中。
[0073] 本發(fā)明還包括（如果化學(xué)上可能的話）化合物的所有立體異構(gòu)體，包括非對(duì)映異 構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明還包括任何比率的可能的立體異構(gòu)體的混合物，包括但不限于 外消旋混合物。除非在結(jié)構(gòu)中明確指出立體化學(xué)，否則所述結(jié)構(gòu)意在包括所示化合物的所 有可能的立體異構(gòu)體。如果明確指出了分子的一個(gè)部分或多個(gè)部分的立體化學(xué)，但未指出 分子的另一個(gè)部分或多個(gè)部分的立體化學(xué)，則所述結(jié)構(gòu)意在包括立體化學(xué)未明確指出的一 個(gè)部分或多個(gè)部分的所有可能的立體異構(gòu)體。
[0074] 化合物可以前藥形式給藥。前藥為化合物的衍生物，其自身相對(duì)無(wú)活性，但當(dāng) 被引入到使用它們的個(gè)體時(shí)通過(guò)體內(nèi)的化學(xué)或生物學(xué)過(guò)程（諸如酶轉(zhuǎn)化）而轉(zhuǎn)化成活 性化合物。合適的前藥制劑包括但不限于本發(fā)明化合物的肽結(jié)合物和本發(fā)明化合物的 酯。合適的前藥的進(jìn)一步論述提供于H. Bundgaard，Design of Prodrugs，New York : Elsevier, 1985 ；R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Boston ：Elsevier, 2004 ；R. L. Juliano (ed. )，Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs (Annals of the New York Academy of Sciences, v. 507)，New York :New York Academy of Sciences，1987 ;和 E. B. Roche (ed. )，Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugs and Analogs (Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section, APhA Academy of Pharmaceutical Sciences, November 1976 national meeting, Orlando, Florida), Washington ：The Academy,1977 中。
[0075] 本文中化合物的描述也包括所有同位素體（isotopologue)，例如，本文中所有化 合物的部分氖化或全氖化類似物。
[0076] 方法 本文所述的任一化合物可作為美容品、藥妝品、準(zhǔn)藥品（如適用）或藥品混合?；?物可適當(dāng)?shù)嘏c其他成分混合。這種組分的實(shí)例包括油性組分諸如烴、脂肪和油諸如液體石 錯(cuò)、角藍(lán)稀、凡士林諸如 Vaseline?(Conopco Corp.，Englewood Cliffs，New Jersey 的注 冊(cè)商標(biāo)）、鯨蠟醇、異硬脂醇、鯨蠟-2-乙基己酸酯、2-辛基十二烷基醇、甘油、三異硬脂酸甘 油酯、堅(jiān)果油和羊毛脂，以及蠟、硅酮、表面活性劑、增稠劑、中和劑、防腐劑、殺菌劑、抗氧化 劑、粉末組分、顏料、香料、紫外線光吸收劑、藥物、金屬密封劑和pH調(diào)節(jié)劑。
[0077] 可使用本文所述的方法減少、治療或預(yù)防由于黑色素的生產(chǎn)過(guò)?；蛏a(chǎn)不足而導(dǎo) 致的明顯但不期望的色素沉著或由于老化而導(dǎo)致的明顯的不均勻質(zhì)地的皮膚的發(fā)生。本文 所述的方法的美容應(yīng)用包括含有一種或多種本文所述的化合物的組合物的局部應(yīng)用以增 強(qiáng)或以其他方式改變皮膚的視覺(jué)外觀。本文所述的美容組合物也有助于提供更光滑或更柔 軟的皮膚外觀。
[0078] 本文所述的活性化合物也可與皮膚脫皮劑（包括羥基乙酸或三氯乙酸面部脫皮） 或皮膚去角質(zhì)劑（包括類視黃醇，諸如視黃酸或視黃醇）組合使用以增亮膚色和預(yù)防色素 再生。適當(dāng)?shù)膭┝糠桨浮⒚總€(gè)劑量的施用量以及活性化合物的劑量之間的具體間隔將取決 于所用的特定活性化合物、所治療的患者或個(gè)體的病癥以及所治療的障礙或病癥的性質(zhì)和 嚴(yán)重程度。優(yōu)選地，活性化合物以導(dǎo)致所治療的障礙或病癥的期望的治療或改善的量和間 隔來(lái)給藥。
[0079] 本文所述的活性化合物也可與遮光劑（UVA或UVB阻滯劑）組合使用以預(yù)防色素 再生；防止太陽(yáng)光或UV引起的皮膚變黑，或增強(qiáng)它們的皮膚增亮或變白作用，并增加它們 減少皮膚黑色素的能力。本文所述的活性化合物也可和與視黃酸受體相互作用的任意化 合物組合使用，并加速或增強(qiáng)它們減少皮膚黑色素的能力，加速或增強(qiáng)它們的皮膚增亮或 變白作用，或加速或增強(qiáng)它們預(yù)防皮膚黑色素堆積的能力。本文所述的活性化合物也可與 4-羥基苯甲醚組合使用。本文所述的活性化合物也可與抗壞血酸、其衍生物和基于抗壞血 酸的產(chǎn)品（例如抗壞血酸鎂）或具有抗氧化劑機(jī)制的其他產(chǎn)品（諸如白藜蘆醇、生育酚、生 育三烯酚及衍生物）組合使用，其加速或增強(qiáng)它們減少皮膚黑色素的能力，或加速或增強(qiáng) 其皮膚變白作用。
[0080] 在一些變化中，組合物進(jìn)一步包含大豆提取物，所述大豆提取物為分離自大豆的 化合物的混合物。大豆提取物可僅含有大豆的一部分（例如，大豆提取物，諸如低脂大豆粉 或過(guò)濾豆奶）或可含有完整的大豆（例如，大豆研磨粉）。大豆提取物的形式可以是液體 (例如，豆奶）或固體（例如，大豆粉或豆奶粉）。
[0081 ] 本文所述的方法中使用的一種或多種活性化合物可單獨(dú)或與本領(lǐng)域已知的一種 或多種其他化合物組合使用。例如，本文所述的任何化合物可與酪氨酸酶抑制劑或其他 皮膚增亮劑、色素沉著改性劑或皮膚增白劑組合使用，包括以下專利公開中描述的那些 試劑（包括化合物或提取物）中的任一種或多種：Nagai等人的美國(guó)專利號(hào)4, 278, 656 ; Torihara等人的美國(guó)專利號(hào)4, 959, 393 ;美國(guó)專利號(hào)5, 164, 182 ;Fukuda等人的美國(guó)專利 號(hào)5, 580, 549 ;L' Oreal的美國(guó)專利號(hào)5, 723, 109 Jones等人的美國(guó)專利號(hào)6, 123,959 ; Hu的美國(guó)專利號(hào)6, 132,740 Juloup等人的美國(guó)專利號(hào)6, 159,482 ;L' Oreal的美國(guó)專 利號(hào)6,365，135;5111861(1〇(：〇.1^(1.的美國(guó)專利號(hào)6,514,538;如18的美國(guó)專利公開號(hào) 2006188559 ;Fytokem Prod. Inc.的 TO 99/64025 ;L' Oreal 的美國(guó)專利號(hào) 6, 348, 204 ; Pfizer Inc.的 TO 00/56702 ;Kunimasa Tomoji 的 JP 5221846 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 7242687 ;Itogawa H.的 JP 7324023 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 8012552 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 8012554 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 8012557 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 8012560 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 8012561 !Fujisawa 的 JP 8134090 ;Kansai Koso KK 的 JP 8277225 ;Sanki Shoji KK 的 JP 9002967 ;Yagi Akir 的 JP 9295927 ;Kansai Kouso 的 JP 10072330 ;Kamiyama KK 的 JP 10081626 ;Kansai Kouso KK 的 JP 10101543 ; Maruzen Pharm.的 JP 11071231 ;Kyodo Nyugyo 的 JP 11079934 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 11246347 ;Shiseido Co. Ltd.的 JP 11246344 ;Kanebo Ltd.的 JP 2000-080023; Kose KK 的 JP 2000-095663 ;Hai Tai Confectionery Co. Ltd.的 JP 2000-159681 ; Nikken Food KK 的 JP-7206753 ;Yakurigaku Chuou KE 的 JP-59157009 ;Shiseido 的 JP 2001019618 ;Shiseido 的 JP 2002029959 ;Access Business Group Int Lie 的 JP 2004315534 ;Shiseido 的 JP 2005041821 ;Kobayashi Pharma 的 JP 2007063224 ;Maruzen Pharma 的 JP 2007091635 ;Univ. of Tokushima 的 JP 2008013481 ;Enbioeng Co Ltd. 的 KR 20040078449 Jaiyen Biotech Co Ltd 的 TW 281863 ;和 Young Chung Se 的 CN 101102746 ;等。這些專利公開通過(guò)引用以其整體并入本文中。
[0082] 本文提供的是增亮或減少皮膚色素沉著和/或減少不均勻質(zhì)地的方法，其中將本 文所述的活性化合物和一種或多種其他活性成分（諸如上文提及的那些）作為同一藥物組 合物的一部分一起給藥，以及其中作為經(jīng)設(shè)計(jì)用于獲得組合療法的益處的適當(dāng)劑量方案的 一部分單獨(dú)給予它們的方法。適當(dāng)?shù)膭┝糠桨?、每次劑量的給藥量和每個(gè)活性劑的劑量之 間的特定間隔將取決于所用的活性劑的特定組合、所治療的患者或個(gè)體的病癥和所治療的 障礙或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度?？梢陨儆诨虻扔谟行ё鳛閱未尉植恐委焺┑牧縼?lái)給予這種 其他活性成分。
[0083] 活性化合物將通常以包含式I化合物和皮膚病學(xué)上可接受的載體或溶劑的皮膚 病學(xué)或美容組合物的形式給藥?；蛘?，活性化合物可以包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的 載體或溶劑的藥物組合物的形式給藥。
[0084] 在本文所述的脫色組合物中，相對(duì)于組合物的總重量，活性化合物的濃度通常為 0· 01%-10%，或約 0· 01%-約 10%，例如 0· 1%-5% 或約 0· 1%-約 5%，或 0· 1%-2%，或約 0· 1%-約 2%，或 0. 1%-1%，或約 0. 1%-約 1%。
[0085] 本文所述的組合物可直接施用于皮膚?；蛘?，其可通過(guò)諸如本領(lǐng)域已知的透皮 貼劑的多種透皮藥物傳遞系統(tǒng)進(jìn)行傳遞。例如，對(duì)于局部給藥，可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法 以藥學(xué)上或美容學(xué)上可接受的形式將活性成分配制成溶液、凝膠、洗劑、軟膏、乳膏、懸浮 液、糊劑、擦劑、粉劑、酊劑、氣霧劑、貼劑等。組合物可以是藥物或美容領(lǐng)域常見的用于對(duì) 動(dòng)物或人類局部應(yīng)用的任何各種各樣的形式，包括如下所述的溶液、洗劑、噴霧劑、乳膏、 軟膏、油膏、凝膠等。示例性試劑是具有足以保留在治療區(qū)域上的粘性的那些、不易蒸發(fā) 的那些、和/或任選地在借助肥皂、清潔劑和/或洗發(fā)劑的情況下容易用水沖洗而除去的 那些。用于制備局部制劑的實(shí)際方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，諸如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences， （1990);和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第 6 版，Williams & Wilkins (1995)中的那些。
[0086] 可將組合物制成各種產(chǎn)品類型，包括但不限于溶液、懸浮液、洗劑、乳膏、凝膠、調(diào) 色劑（toner)、條狀物（stick)、噴霧劑、軟膏、清潔用洗滌液和固體阜、洗發(fā)劑和護(hù)發(fā)素、糊 劑、泡沫劑、粉劑、摩絲、剃須膏、擦拭物、帶狀物（strip)、貼劑、電動(dòng)貼劑、傷口敷料和膠布 繃帶、水凝膠、成膜產(chǎn)品、面膜和體膜、化妝品諸如粉底、眼線和眼影等。這些產(chǎn)品類型可含 有若干類型的美容學(xué)上可接受的載體，包括但不限于溶液、懸浮液、乳液諸如微乳液和納米 乳液、凝膠、固體和脂質(zhì)體。
[0087] 組合物可配制成溶液。溶液通常包括水性或有機(jī)溶劑，例如，約50%至約99. 99%或 約90%至約99%的美容學(xué)上可接受的水性或有機(jī)溶劑。合適的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括：丙二 醇、聚乙二醇（200-600)、聚丙二醇（425-2025)、甘油、1，2, 4-丁三醇、山梨醇酯、1，2, 6-己 三醇、乙醇及其混合物。這種溶劑的一個(gè)實(shí)例為乙醇/聚乙二醇（80/20)的混合物。
[0088] 可由這種溶液制成洗劑。洗劑通常含有約1%至約20%(例如，約5%至約10%)的 潤(rùn)膚劑和約50%至約90%(例如，約60%至約80%)的水。
[0089] 可由溶液配制的另一種產(chǎn)品類型是乳膏。乳膏通常含有約5%至約50%(例如，約 10%至約20%)的潤(rùn)膚劑和約45%至約85%(例如，約50%至約75%)的水。
[0090] 可由溶液配制的又一種產(chǎn)品類型是軟膏。軟膏可含有動(dòng)物油、植物油或合成油或 半固體烴類的簡(jiǎn)單基底。軟膏可含有約2%至約10%的潤(rùn)膚劑和約0. 1%至約2%的增稠劑。 增稠劑的實(shí)例包括但不限于 ICI 手冊(cè)（International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook)第1693-1697頁(yè)中列出的那些。
[0091] 本文所述的組合物也可配制成乳液。如果載體是乳液，則約1%至約10% (例如，約 2%至約5%)的載體含有乳化劑。乳化劑可以是非離子的、陰離子的或陽(yáng)離子的。乳化劑的 實(shí)例包括但不限于ICI手冊(cè)第1673-1686頁(yè)中列出的那些。
[0092] 洗劑和乳膏可配制成乳液。通常這種洗劑含有0. 5%至約5%的乳化劑，而這種乳 膏通常含有約1%至約20% (例如，約5%至約10%)的潤(rùn)膚劑；約20%至約80% (例如，30%至 約70%)的水；和約1%至約10%(例如，約2%至約5%)的乳化劑。
[0093] 水包油型和油包水型的單相乳液皮膚護(hù)理制劑，諸如洗劑和乳膏，是本領(lǐng)域熟知 的且可用于本文所述的組合物和方法中。多相乳液組合物，諸如水包油包水型或油包水包 油型，也可用于本文所述的組合物和方法中。通常，這種單或多相乳液含有水、潤(rùn)膚劑和作 為必需成分的乳化劑。
[0094] 本文所述的組合物也可配制成凝膠（例如，使用合適膠凝劑制成的水性、醇、醇/ 水或油性凝膠）。合適的用于水性和/或醇性凝膠的膠凝劑包括但不限于天然樹膠、丙烯酸 和丙烯酸酯聚合物和共聚物，以及纖維素衍生物（例如，羥甲基纖維素和羥丙基纖維素）。 合適的用于油（諸如礦物油）的膠凝劑包括但不限于氫化的丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和 氫化的乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。這種凝膠通常含有約0. 1重量％_5重量％的這種膠凝 劑。
[0095] 可將一種或多種其他試劑加入到局部制劑中以加強(qiáng)活性成分的經(jīng)皮吸收，所述 試劑包括但不限于二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性劑、氮酮（月桂氮卓 酮）、醇、丙酮、丙二醇和聚乙二醇。也可使用物理方法諸如離子電滲療法或超聲促滲以加強(qiáng) 透皮滲透。或者或另外，可采用經(jīng)由脂質(zhì)體給藥。
[0096] 本文提供的局部施用的組合物含有如本文所述的對(duì)皮膚具有所需效果的藥物有 效試劑和用作載體所必需的那些成分，諸如乳液、乳膏、軟膏、水溶液、洗劑或氣霧劑。這種 載體的非限制性實(shí)例可在1997年11月25日授予Mason等人的美國(guó)專利號(hào)5, 691，380 ;和 1999年10月19日授予Deckner等人的美國(guó)專利號(hào)5, 968, 528中找到；其通過(guò)引用并入本 文中。合適的藥物載體進(jìn)一步描述于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版， Mack Publishing Company，Easton，Pa. (1990)中。
[0097] 本文所述的組合物中所使用的載體可以為多種形式。這些形式包括乳液載體，包 括但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅酮包水包油乳液、乳膏、軟膏、水溶液、洗劑或 氣霧劑。如技術(shù)人員所理解，所給的組分將主要分布于水相或油/硅酮相中，取決于組分在 組合物中的水溶性/分散性。
[0098] 本文提供的皮膚病學(xué)制劑可通常包含本文所述的任何化合物的衍生物或組合物 和任選極性溶劑。適用于本文所述的制劑中的溶劑包括能溶解該衍生物的任何極性溶劑。 合適的極性溶劑可包括：水；醇（諸如乙醇、丙醇、異丙醇、己醇和芐醇）；多元醇（諸如丙二 醇、聚丙二醇、丁二醇、己二醇、麥芽糖醇、山梨糖醇和甘油）；以及泛醇，其溶于甘油、調(diào)味 油及其混合物。也可使用這些溶劑的混合物。示例性的極性溶劑可以是多元醇和水。溶劑 的實(shí)例可包括甘油、甘油中的泛醇、二醇諸如丙二醇和丁二醇、聚乙二醇、水及其混合物。所 使用的其他極性溶劑可以是醇、甘油、泛醇、丙二醇、丁二醇、己二醇及其混合物。
[0099] 也可將潤(rùn)膚劑加入到本文所述的美容/皮膚病學(xué)組合物中。潤(rùn)膚劑組分可包含 脂肪、油、脂肪醇、脂肪酸和酯，這些組分有助于施用和粘附、產(chǎn)生光澤并提供封閉性保濕 (occlusive moisturization)。適用的潤(rùn)膚劑可以是異硬脂酸衍生物、棕櫚酸異丙酯、羊 毛脂油、二聚酸二異丙酯（diisopropyl dimerate)、馬來(lái)酸化大豆油、棕櫚酸辛酯、異硬脂 酸異丙酯、乳酸十六烷酯、蓖麻醇酸十六烷酯、醋酸生育酚酯、乙?；蛎肌⒁宜崾?烷酯、苯基三甲基聚硅氧烷、油酸甘油酯、亞油酸生育酚酯、小麥胚芽甘油酯、花生醇丙酸 酯（arachidyl propionate)、乳酸十四燒酯、油酸癸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、亞油酸異丙 酯、季戊四醇四硬脂酸酯、新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯、氫化椰油甘油混合酯、異壬酸異 壬酯、異壬酸異十三烷酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、檸檬酸三異十六烷酯、鯨蠟醇、辛基十二烷 醇、油醇、泛醇、羊毛脂醇、亞油酸