微突起施加器及使用方法
【專利說明】微突起施加器及使用方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0001]本申請(qǐng)要求2013年3月12日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/778，274號(hào)的權(quán)益，該申請(qǐng)全文以參見的方式納入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本文描述的主題總體涉及使用微突起進(jìn)行藥物輸送的方法和輸送系統(tǒng)，且更具體涉及用于施加微突起陣列的施加器。
【背景技術(shù)】
[0003]在20世紀(jì)70年代例如在美國專利第3，964，482號(hào)中提出微針陣列作為通過皮膚注射藥物的方式。在普通經(jīng)皮給藥不足的情況下，微針或微結(jié)構(gòu)陣列可促進(jìn)藥物穿過或進(jìn)入人體皮膚和其它生物膜。微結(jié)構(gòu)陣列還可用于對(duì)生物膜附近發(fā)現(xiàn)的流體、諸如間質(zhì)液進(jìn)行采樣，然后對(duì)生物標(biāo)志物的存在進(jìn)行測(cè)試。
[0004]近年來，制造微結(jié)構(gòu)陣列變得越來越可行，使得其廣泛應(yīng)用在經(jīng)濟(jì)上可行。美國專利第6，451，240號(hào)公開了制造微針陣列的某些方法。如果各陣列足夠廉價(jià)，例如它們可作為一次性裝置出售。相比于可再使用裝置，一次性裝置是較佳的，從而避免裝置的整體性由于先前使用而受損的問題并避免每次使用之后對(duì)裝置重新消毒并保持其受控儲(chǔ)存的潛在需要。
[0005]除了成本、整體性和無菌性之外，微針陣列的其它問題是活性劑的生物利用度。靜脈內(nèi)注射輸送精確量的活性劑進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。皮下或肌肉內(nèi)注射將精確量的活性劑輸送到組織，但輸送到循環(huán)系統(tǒng)的活性劑的量和輸送活性成分的速率受到周圍組織類型、循環(huán)和可能其它因素的影響。當(dāng)藥物口服輸送時(shí)，得到的血液水平可能由于代謝和其它因素而在患者之間呈現(xiàn)顯著變化，但由于代謝速度具有上限且因?yàn)榫哂锌诜苿┒喾N藥物吸收的長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于大多數(shù)患者可確保最低治療水平。當(dāng)通過常規(guī)皮膚貼輸送到未改性皮膚時(shí)，繞過肝循環(huán)可減輕肝代謝對(duì)生物利用度的影響。另一方面，使用常規(guī)皮膚貼，皮膚滲透性的差異是導(dǎo)致生物利用度差異的另一因素。
[0006]各微針操縱皮膚對(duì)于活性劑的滲透性。由各微針的不同施加形成的滲透性增強(qiáng)的變化將致使通過皮膚的傳遞速率、通過皮膚傳遞的量以及生物利用度的變化。施加微針陣列時(shí)皮膚滲透性增強(qiáng)的變化源自對(duì)不同患者的應(yīng)用。當(dāng)然，如果該增強(qiáng)對(duì)于特定患者人群較小，使得給藥不會(huì)在這些人群中產(chǎn)生治療有效劑量(例如足夠的血液水平)，則存在特別的問題。根據(jù)微針陣列施加的方式和位置的細(xì)節(jié)，如果該增強(qiáng)有時(shí)在患者中非所需地小，則可能產(chǎn)生問題，即使在其它時(shí)間該增強(qiáng)在該患者中如預(yù)期那樣。
[0007]典型的微針針列包括從特定厚度的基部突出的微針，該基部可以是任何形狀，例如正方形、矩形、三角形或圓形。各微針本身可具有各種形狀。盡管陣列可用手壓入皮膚，但還提出使用各種裝置來在施加微針陣列時(shí)保持微針陣列或以一種或另一種方式促進(jìn)微針陣列施加到皮膚或其它生物膜的過程。這些裝置可寬泛地稱為“施加器”。各施加器可例如減少當(dāng)微針陣列用手壓入皮膚時(shí)力、速度和皮膚張力的變化。力、速度和皮膚張力的變化可致使?jié)B透性增強(qiáng)的變化。
[0008]在各微針陣列的某些應(yīng)用中，它們可能施加到皮膚或其它生物膜從而形成微通道，并然后或多或少立即抽出。在其它應(yīng)用中，微針陣列可長(zhǎng)時(shí)期保持在位。施加器的設(shè)計(jì)可能自然受到各微針預(yù)期停留在位的時(shí)長(zhǎng)的影響。
[0009]在美國公開專利申請(qǐng)第2008/0183144號(hào)中已經(jīng)描述了包括具有兩種穩(wěn)定狀態(tài)的部件的微針的施加器。兩種穩(wěn)定狀態(tài)的存在是施加器中通常需要的特征，因?yàn)閮煞N穩(wěn)定狀態(tài)之間的能量差異會(huì)允許施加器的每次使用采用固定量的能量，從而產(chǎn)生滲透，改進(jìn)再現(xiàn)性。
[0010]在某些其它現(xiàn)有技術(shù)施加器設(shè)計(jì)中，諸如彈簧或彈性元件的能量存儲(chǔ)構(gòu)件可在施加器的一個(gè)或多個(gè)部件上施加力，致使在延長(zhǎng)的時(shí)期中尺寸扭曲和蠕變。這些效果是不希望的，因?yàn)樗鼈儗?dǎo)致施加器幾何形狀的變化和所存儲(chǔ)彈性能量隨時(shí)間的損失。因此，需要一種施加器，其具有不對(duì)施加器的一個(gè)或多個(gè)部件施加力的能量存儲(chǔ)元件和/或具有減輕或消除施加到施加器各部件的應(yīng)力的元件以消除或減少尺寸扭曲和蠕變。
[0011 ] 在某些其它現(xiàn)有技術(shù)施加器設(shè)計(jì)中，通過將幾個(gè)突起遠(yuǎn)離與柱塞的接觸而在一個(gè)或多個(gè)點(diǎn)釋放柱塞。該釋放可能不是同時(shí)的，導(dǎo)致釋放期間柱塞的傾斜，這導(dǎo)致微結(jié)構(gòu)陣列(MSA)較差地滲入皮膚。因此，需要一種釋放柱塞而不會(huì)不利地影響柱塞軌跡的施加器。
[0012]在使用微針陣列時(shí)，尤其是當(dāng)各陣列長(zhǎng)期保持在位時(shí)，可采用將藥物物質(zhì)輸送到皮膚的裝置。一種非常簡(jiǎn)單的這種裝置可例如包括與基部保持接觸的液態(tài)或固態(tài)藥物物質(zhì)的存儲(chǔ)器，液態(tài)藥物物質(zhì)流過基部上的小孔或在使用固態(tài)藥物物質(zhì)時(shí)擴(kuò)散。在美國公開專利申請(qǐng)第2005/0094526號(hào)中描述了另一種適于將藥物物質(zhì)輸送到皮膚的裝置。在美國公開專利申請(qǐng)第2004/0087992號(hào)中公開了旋轉(zhuǎn)式施加器。在例如美國專利第6，537，242號(hào)、第6，743，211號(hào)和第7，087，035號(hào)中有關(guān)于施加器的某些公開。
[0013]在本領(lǐng)域需要適用于微針陣列的施加器和相關(guān)裝置，例如從而有助于使藥物輸送過程更用戶友好且對(duì)不同患者且對(duì)相同患者的不同次施加更一致。
[0014]相關(guān)領(lǐng)域的前述實(shí)例和與其相關(guān)的限制意在說明性而非排他性的。在閱讀說明書和研究附圖時(shí)，相關(guān)領(lǐng)域的其它限制對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將會(huì)變得明顯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]下文描述和說明的以下各方面和其各實(shí)施例意思是示例性和說明性的，不限制范圍。
[0016]—方面提供一種施加器，包括板構(gòu)件、阻擋元件、柱塞、能量存儲(chǔ)元件、以及致動(dòng)構(gòu)件。一實(shí)施例中，板構(gòu)件是剛性板構(gòu)件，具有上表面和下表面。在另一實(shí)施例中，板構(gòu)件包括至少一個(gè)開口。在一實(shí)施例中，阻擋元件與板構(gòu)件的上表面接觸并能夠在第一位置與第二位置之間移動(dòng)。在另一實(shí)施例中，柱塞具有近端、遠(yuǎn)端以及在近端與遠(yuǎn)端之間延伸的桿。桿的近端可至少部分地由阻擋構(gòu)件保持在其第一位置。一實(shí)施例中，能量存儲(chǔ)元件定位在板構(gòu)件的下表面與柱塞的遠(yuǎn)端之間。在另一實(shí)施例中，致動(dòng)構(gòu)件具有用于施加力的外表面和當(dāng)阻擋元件處于第一位置時(shí)與阻擋元件機(jī)械連通的至少一個(gè)表面。在另一實(shí)施例中，當(dāng)對(duì)致動(dòng)構(gòu)件的外表面施加力時(shí)，致動(dòng)構(gòu)件將阻擋元件從第一位置移動(dòng)到第二位置。當(dāng)阻擋元件從其第一位置移動(dòng)到其第二位置時(shí)釋放能量存儲(chǔ)元件。
[0017]一方面，施加器還包括至少一個(gè)微突起，該至少一個(gè)微突起定位在柱塞遠(yuǎn)端的底表面上。在另一實(shí)施例中，至少一個(gè)微突起是微突起陣列、皮下注射針或套管針。在另一實(shí)施例中，微突起陣列包括多個(gè)可溶解或可侵蝕微突起。在另一些實(shí)施例中，多個(gè)微突起的至少一部分可從微突起陣列拆開。在又一實(shí)施例中，至少一個(gè)微突起包括至少一種治療劑。
[0018]—實(shí)施例中，施加器還包括與阻擋元件機(jī)械連通的至少一個(gè)撓性元件。在另一實(shí)施例中，在阻擋元件第一位置，撓性元件將阻擋元件引導(dǎo)到柱塞內(nèi)。
[0019]—實(shí)施例中，致動(dòng)構(gòu)件使阻擋元件具有線性位移。在另一實(shí)施例中，致動(dòng)構(gòu)件使阻擋元件具有轉(zhuǎn)動(dòng)位移。
[0020]—實(shí)施例中，能量存儲(chǔ)元件是彈性能量元件。在另一實(shí)施例中，彈性能量元件選自壓縮彈簧、螺旋彈簧或波形彈簧。
[0021 ] 一實(shí)施例中，柱塞近端尺寸做成由阻擋元件保持在其第一位置。在另一實(shí)施例中，柱塞的近端尺寸通過至少部分地圍繞柱塞桿的壁架由阻擋元件保持在其第一位置。
[0022]—實(shí)施例中，柱塞桿具有一定長(zhǎng)度，且能量存儲(chǔ)元件選擇成在柱塞上提供使柱塞行進(jìn)比桿的長(zhǎng)度長(zhǎng)的距離的力。
[0023]—實(shí)施例中，板的至少一個(gè)開口具有選自圓形、卵形、矩形和方形的形狀。
[0024]—實(shí)施例中，施加器還包括殼體構(gòu)件。在另一實(shí)施例中，殼體構(gòu)件包括開口，通過開口可通達(dá)致動(dòng)構(gòu)件的外表面。在另一實(shí)施例中，殼體開口尺寸做成接納致動(dòng)構(gòu)件的外表面的至少一部分。在另一實(shí)施例中，殼體包括粘合劑所施加或可施加的表面以將殼體固定到受試者。在另一實(shí)施例中，粘合劑層至少部分地圍繞至少一個(gè)微突起。在又一實(shí)施例中，柱塞桿的長(zhǎng)度使得柱塞桿延伸超出粘合劑所施加或可施加的表面。
[0025]—實(shí)施例中，施加器還包括背襯構(gòu)件，該背襯構(gòu)件定位在柱塞遠(yuǎn)端的遠(yuǎn)表面上，其中背襯構(gòu)件包括至少一個(gè)微突起。在另一實(shí)施例中，背襯構(gòu)件能從柱塞遠(yuǎn)端拆開。在另一實(shí)施例中，背襯構(gòu)件包括與柱塞遠(yuǎn)端的遠(yuǎn)表面相鄰的支承層和粘合劑層，其中至少一個(gè)微突起定位在粘合劑層的遠(yuǎn)側(cè)。在又一實(shí)施例中，至少一個(gè)微突起是定位在粘合劑層遠(yuǎn)側(cè)的微突起陣列。
[0026]各實(shí)施例中，至少板和柱塞由彈性模量在約0.5至500KSI的材料制成。在另一些實(shí)施例中，至少板和柱塞由金屬制成。在另一實(shí)施例中，至少所述阻擋元件由彈性模量在約
0.5至500KSI的材料制成。在又一實(shí)施例中，阻擋元件由金屬制成。各實(shí)施例中，金屬選自不銹鋼、碳鋼、鈦及其合金。
[0027]一實(shí)施例中，施加器還包括阻尼器，該阻尼器定位在能量存儲(chǔ)元件與柱塞遠(yuǎn)端的近表面之間。
[0028]在另一方面，考慮一種將至少一種治療劑輸送到受試者的方法。一實(shí)施例中，該方法包括:將包括在施加器柱塞的遠(yuǎn)端上的微突起陣列施加到受試者的皮膚部位；接觸施加器致動(dòng)構(gòu)件的外表面以致動(dòng)致動(dòng)器從第一位置到第二位置，在第二位置致動(dòng)器與阻擋元件機(jī)械連通；將阻擋元件從與柱塞近端接觸的第一位置移動(dòng)到第二位置；將柱塞從與阻擋元件接觸的第一位置釋放到第二位置；釋放能量存儲(chǔ)元件，以將柱塞部署成與受試者的皮膚接觸；以及將至少一種治療劑從微突起陣列輸送到受試者。在另一實(shí)施例中，該方法還包括:將施加器粘結(jié)到受試者的皮膚。在另一實(shí)施例中，移動(dòng)阻擋元件實(shí)現(xiàn)柱塞從縮回位置向部署位置的運(yùn)動(dòng)。在另一實(shí)施例中，接觸致動(dòng)構(gòu)件的外表面實(shí)現(xiàn)柱塞從縮回位置到部署位置的運(yùn)動(dòng)。在另一實(shí)施例中，在部署位置，柱塞具有平衡位置，使得柱塞的固定有微凸起陣列的遠(yuǎn)端定位在皮膚表面下方。在又一實(shí)施例中，平衡位置在受試者皮膚表面下方約
0.03-0.2英寸。在另一實(shí)施例中，該方法還包括拆開背襯構(gòu)件，使得背襯構(gòu)件和微凸起陣列保持在受試者的皮膚上。
[0029]另一方面，施加器包括:平面板，所述平面板具有上表面和下表面以及至少一個(gè)開口 ；平面撓性元件，該平面撓性元件與板件的上表面接觸，撓性元件(i)具有能夠在第一與第二位置之間移動(dòng)的間隙，以及(ii)定位成將間隙與板構(gòu)件內(nèi)的開口對(duì)齊；柱塞，該柱塞可滑動(dòng)地設(shè)置在對(duì)準(zhǔn)的間隙和開口內(nèi)；能量存儲(chǔ)元件，該能量存儲(chǔ)元件定位在板構(gòu)件的下表面與柱塞的遠(yuǎn)端之間；以及致動(dòng)構(gòu)件。一實(shí)施例中，柱塞具有桿，桿具有可保持至少一個(gè)微結(jié)構(gòu)的遠(yuǎn)端。在另一實(shí)施例中，柱塞具有近端，該近端尺寸做成使得當(dāng)間隙處于其第一位置時(shí)近端由間隙保持，且近端在其第二位置穿過間隙。在另一些實(shí)施例中，致動(dòng)構(gòu)件具有外表面和多面體形構(gòu)件。在又一實(shí)施例中，當(dāng)用足夠的力接觸致動(dòng)構(gòu)件的外表面時(shí)，多面體形構(gòu)件尺寸做成將間隙在其第一與第二位置之間移動(dòng)，從而實(shí)現(xiàn)能量存儲(chǔ)元件的釋放。在其它各實(shí)施例中，多面體形構(gòu)件包括2-8個(gè)面。在又一些實(shí)施例中，多面體形構(gòu)件具有尺寸做成接納柱塞的近端的間隙。
[0030]—實(shí)施例中，能量存儲(chǔ)元件是彈性能量元件。在另一些實(shí)施例中，彈性能量元件選自壓縮彈簧、螺旋彈簧、以及波形彈簧。
[0031 ] 一實(shí)施例中，柱塞的近端尺寸做成通過至少部分地圍繞柱塞桿的壁架由間隙保持在其第一位置。
[0032]—實(shí)施例中，板構(gòu)件開口具有選自圓形、卵形、矩形和方形的形狀。在另一實(shí)施例中，開口中心地定位在板上。
[0033]一實(shí)施例中，至少撓性元件和柱塞由彈性模量在約0.5至500KSI的材料制成。在另一些實(shí)施例中，材料是金屬。在另一些實(shí)施例中，金屬選自不銹鋼、碳鋼、鈦及其合金。
[0034]各實(shí)施例中，施加器還包括殼體構(gòu)件，該殼體構(gòu)件具有開口，通過該開口可接納致動(dòng)構(gòu)件的外表面。在另一些實(shí)施例中，殼體包括粘合劑所施加或可施加的表面以將殼體固定到受試者。
[0035]各實(shí)施例中，柱塞桿具有一定長(zhǎng)度，且能量存儲(chǔ)元件選擇成在柱塞上提供使柱塞行進(jìn)比桿的長(zhǎng)度長(zhǎng)的距離的力。在另一些實(shí)施例中，柱塞桿的長(zhǎng)度使得柱塞桿延伸超出粘合劑所施加或可施加的表面。
[0036]各實(shí)施例中，至少一個(gè)微突起是微突起陣列、皮下注射針或套管針。在其它實(shí)施例中，微突起陣列包括多個(gè)可溶解或可侵蝕微突起。在另一些實(shí)施例中，所述多個(gè)微突起包括治療劑。在又一些實(shí)施例中，多個(gè)微突起的至少一部分可從微突起陣列拆開。在另一些實(shí)施例中，施加器還包括背襯構(gòu)件，該背襯構(gòu)件定位在柱塞遠(yuǎn)端的底表面上，其中背襯構(gòu)件包括至少一個(gè)微突起。在另一些實(shí)施例中，背襯構(gòu)件能從柱塞遠(yuǎn)端拆開。在其它實(shí)施例中，所述背襯層包括與柱塞遠(yuǎn)端的遠(yuǎn)表面相鄰的支承層和粘合劑層，其中至少一個(gè)微突起定位在粘合劑層的遠(yuǎn)側(cè)。在另一些實(shí)施例中，至少一個(gè)微突起是定位在粘合劑層遠(yuǎn)側(cè)的微突起陣列。在又一些實(shí)施例中，粘合劑至少部分地圍繞至少一個(gè)微突起。
[0037]在各實(shí)施例中，施加器還包括阻尼器，該阻尼器定位在能量存儲(chǔ)元件與柱塞遠(yuǎn)端的近表面之間。
[0038]在又一實(shí)施例中，考慮一種輸送治療劑的方法。一實(shí)施例中，該方法包括:施加固定到施加器的微突起；接觸致動(dòng)構(gòu)件的外表面以致動(dòng)致動(dòng)器從第一位置到第二位置，由此將間隙從第一位置移動(dòng)到第二位置；將柱塞從限制位置釋放到與受試者的皮膚接觸的部署位置；以及將治療劑從微突起陣列輸送到受試者。一實(shí)施例中，微突起陣列固定到柱塞的遠(yuǎn)端。各實(shí)施例中，該方法還包括將施加器粘結(jié)到受試者的皮膚。在其它實(shí)施例中，微突起陣列包括多個(gè)微突起，且在部署位置，柱塞具有平衡位置，使得柱塞的有多個(gè)微突起的至少一部分的遠(yuǎn)端定位在皮膚的表面下方。在另一些實(shí)施例中，平衡位置在受試者皮膚表面下方約0.03-0.2英寸。
[0039]—實(shí)施例中，部署柱塞還包括拆開背襯構(gòu)件使得背襯構(gòu)件和微凸起陣列保持在受試者的皮膚上。
[0040]本發(fā)明裝置、設(shè)備、方法等的其它實(shí)施例從以下說明書、附圖、示例和權(quán)利要求書中顯現(xiàn)出來。如前述和以下描述中可理解的，本文描述的每個(gè)特征、這些特征中兩個(gè)或多個(gè)的每種或每個(gè)組合都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，只要這種組合中所包括的特征相互不矛盾。此外，任何特征或特