纖維素和纖維素衍生物可提供IH-嗎I噪-1-甲酯胺的期望懸浮液，同時(shí)避免在使用 其它更常見(jiàn)的懸浮劑懸浮IH-嗎I噪-1-甲酯胺時(shí)所遇到的不利作用。
[0286] 可用作懸浮劑的合適的取代的纖維素衍生物的實(shí)例包括但不限于甲基纖維素 (MO、乙基纖維素巧C)、甲基乙基纖維素（MEC)、徑丙基纖維素（HPC)、徑乙基纖維素（肥C)、 徑乙基甲基纖維素化EMC)、徑丙基甲基纖維素化PMC)、乙基徑乙基纖維素巧肥C)、其組合 等。當(dāng)用作懸浮劑時(shí)，纖維素、纖維素衍生物或其組合在所述組合物中的濃度為眼用組合 物的至少約0. 05w/v%、更通常至少約0.Iw/v%且仍更通常至少約0. 25w/v%。此外，纖維 素、纖維素衍生物或其組合在所述組合物中的濃度為眼用組合物的通常小于約1. 8w/v%、 更通常小于約1.Ow/v%且仍更通常小于約0. 8w/v%且甚至可能小于約0. 6w/v%。明確地 預(yù)期，纖維素、纖維素衍生物或其組合的濃度的任一下限均可結(jié)合纖維素或纖維素衍生物 或其組合的濃度的任一上限使用。纖維素、纖維素衍生物或其組合在所述組合物中的濃度 的優(yōu)選范圍如下：至少約0.Iw/v%，但小于約0. 8w/v% ;至少約0.Iw/v%，但小于約0. 6w/ V% ;至少約0. 25w/v%，但小于約0. 8w/v% ;和至少約0. 25w/v%，但小于約0. 6w/v%。
[0287]肥C是用作用于懸浮IH-日引噪-1-甲酯胺的懸浮劑的高度優(yōu)選的纖維素衍生物。 在至少一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，肥C是所述組合物中的唯一懸浮劑和唯一纖維素衍生物。 當(dāng)用作懸浮劑時(shí)，肥C在所述組合物中的濃度為至少約0.Iw/v%、更通常至少約0. 25w/v% 且仍更通常至少約0.35W/V%。此外，肥C在所述組合物中的濃度通常小于約l.Ow/v%、更 通常小于約0. 7w/v%且仍更通常小于約0. 5w/v%。明確地預(yù)期，肥C的濃度的任一下限均 可結(jié)合肥C的濃度的任一上限使用。肥C在所述組合物中的濃度的優(yōu)選范圍如下：至少約 0. 25w/v%，但小于約 0. 7w/v%;大于約 0. 25w/v%，但小于約 0. 5w/v%;大于約 0. 35w/v%， 但小于約0. 7w/v%;和大于約0. 35w/v%，但小于約0. 5w/v%。肥C的重量平均分子量為通 常約50, 000至約2, 000, 000、更通常約250, 000至約1，500, 000、甚至更通常約700, 000至 約1，300, 000且仍更通常約900, 000至約1，100, 000。
[028引有利地，纖維素、纖維素衍生物或其組合、特別是肥C可在使用其相對(duì)較低濃度的 同時(shí)提供所述組合物的期望粘度。優(yōu)選的制劑粘度為2cps至lOOcps，更優(yōu)選5cps至75CPS 且最優(yōu)選IOcps至60cps。目標(biāo)粘度還可提供制造的相對(duì)容易性。
[0289] 盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)纖維素衍生物、特別是肥C是用于IH-日引噪-1-甲酯胺的高度期望 的懸浮劑，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IH-嗎I噪-1-甲酯胺具有隨時(shí)間、特別是在升高的溫度下在局部水性 眼用懸浮液內(nèi)聚結(jié)的強(qiáng)烈傾向性，甚至在用肥C懸浮時(shí)也是如此。然而，通過(guò)廣泛研究，也 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)低分子量帶電荷聚合物、特別是纖維素聚合物可改善運(yùn)種聚結(jié)傾向性。如本文所 用的，短語(yǔ)"低分子量"當(dāng)它用于描述聚合材料的聚合物時(shí)，意指聚合材料的那些聚合物協(xié) 同地具有小于500, 000道爾頓值a)、更通常小于200, 000化且甚至可能小于100,OOODa的 平均分子量。所述分子量通常仍將大于20, 000道爾頓或甚至50, 000道爾頓。當(dāng)運(yùn)樣的聚 合物呈鹽形式時(shí)，它們可帶電荷。特別期望的纖維素聚合物是簇甲基纖維素（CMC)聚合物 的鹽，例如簇甲基纖維素鋼（化CMC)。適用于本發(fā)明中的簇甲基纖維素鋼具有至少0. 2且優(yōu) 選地至少約0. 5的取代度值巧。簇甲基纖維素鋼的取代度可最高達(dá)約2. 5、優(yōu)選地最高達(dá) 約0.9。簇甲基纖維素鋼的聚合度值巧是至少約100、優(yōu)選地至少約200。簇甲基纖維素鋼 聚合度可最高達(dá)約4, 000、優(yōu)選地最高達(dá)約1，000。一個(gè)實(shí)例性的合適纖維素聚合物是W商 品名AQUALON化2P、7LF和7LFPH出售、商購(gòu)自HerculesInc的簇甲基纖維素鋼。
[0290] 有利地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，特別期望的組合物可使用作為懸浮劑的肥CW及帶電荷形式 的CMC和/或鹽形式的CMC(例如，化CMC)W改善IH-日引噪-1-甲酯胺的聚結(jié)來(lái)形成。已經(jīng) 進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用于相同組合物中時(shí)，肥C和化CMC往往展現(xiàn)對(duì)粘度的協(xié)同作用。因而，已 經(jīng)研發(fā)出肥C和化CMC的優(yōu)選濃度來(lái)應(yīng)對(duì)它們?cè)谙嗤M合物中的應(yīng)用，特別是在要將所述 組合物作為液滴局部地分配至眼時(shí)。肥C在所述組合物中的濃度為至少約0. 05w/v%、更通 常至少約0.Iw/v%且仍更通常至少約0. 15w/v%。此外，肥C在所述組合物中的濃度通常小 于約0. 7w/v%、更通常小于約0. 5w/v%且仍更通常小于約0. 3w/v%。明確地預(yù)期，肥C的 濃度的任一下限均可結(jié)合肥C的濃度的任一上限使用。肥C在所述組合物中的濃度的優(yōu)選 范圍如下：至少約0. 05w/v%，但小于約0. 7w/v% ;至少約0.Iw/v%，但小于約0. 5w/v% ; 至少約0. 15w/v%，但小于約0. 3w/v%。當(dāng)使用時(shí)，化CMC在所述組合物中的濃度為至少 約0. 3w/v%、更通常至少約0. 6w/v%且仍更通常至少約0. 8w/v%，但通常不大于約2.Ow/ V%，更通常不大于約1. 5w/v%且仍更通常不大于約1. 3w/v%。明確地預(yù)期，化CMC的濃 度的任一下限均可結(jié)合化CMC的濃度的任一上限使用?；疌MC在所述組合物中的濃度的優(yōu) 選范圍如下：至少約0. 3w/v%，但不大于約2.Ow/v% ;至少約0. 6w/v%，但不大于約1. 5w/ V%;至少約0. 8w/v%，但不大于約1. 3w/v%。使用運(yùn)些濃度的肥C和化CMC的組合連同本 文所討論的其它成分一起將向所述組合物提供至少5厘泊（C巧、更至少約12cP且仍更通常 至少約20cP并且通常小于約lOOcP、更通常小于約65cP且仍更通常小于約50cP的期望粘 度。明確地預(yù)期，肥C的濃度的任一下限均可結(jié)合肥C的濃度的任一上限使用。當(dāng)所述組 合物包含肥C和化CMC時(shí)，其粘度的優(yōu)選范圍如下：至少約5cP，但不大于約IOOcP;至少約 15cP，但不大于約65cP;至少約20cP，但不大于約50cP。
[02W] 當(dāng)使用時(shí)，肥C和化CMC的組合連同懸浮媒介物中的本文所討論的其它成分一起 可向本發(fā)明的組合物提供顯著優(yōu)點(diǎn)。具體地說(shuō)，所述組合物可具有相對(duì)較長(zhǎng)的膽藏期而沒(méi) 有聚結(jié)的藥物粒子的任何顯著形成。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)較高濃度（運(yùn)樣的濃度公開(kāi)于本 文中）的藥物可在懸浮狀態(tài)中維持而沒(méi)有任何顯著聚結(jié)并且可減少再懸浮次數(shù)。運(yùn)對(duì)于 IH-嗎I噪-1-甲酯胺特別有利，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)運(yùn)些相對(duì)較高濃度的IH-嗎I噪-1-甲酯胺在被 局部給藥至眼時(shí)是特別有效的，并且不產(chǎn)生任何顯著的安全風(fēng)險(xiǎn)。此外，鑒于本文所提供的 數(shù)據(jù)，運(yùn)種能力特別令人驚訝，表明IH-嗎I噪-1-甲酯胺的聚結(jié)可能存在多種原因。
[0292] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，IH-嗎I噪-1-甲酯胺相對(duì)不溶于水中，但仍然溶解 于所述組合物中，使得所述組合物是水溶液且優(yōu)選地為被配置用于局部多劑量施用的水溶 液。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，IH-日引噪-1-甲酯胺可展現(xiàn)在水中在25°C和抑7下小于0.Ol%、更通 常小于0. 005%、甚至更通常小于0.OOl%且甚至可能小于0. 0008%的溶解度并且在本文 針對(duì)本發(fā)明的眼用組合物規(guī)定的IH-嗎I噪-1-甲酯胺的濃度下仍然溶解。在運(yùn)一特定的實(shí) 施方案中，通常期望抑相對(duì)較低。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)溶解或可溶解W形成溶液意指所有 IH-嗎I噪-1-甲酯胺均溶解或可溶解于所述組合物中，或所述組合物的僅標(biāo)稱量（即，小于 總重量的0. 5wt. % )的IH-日引噪-1-甲酯胺不溶解。
[029引可溶解于本發(fā)明組合物中的IH-嗎I噪-1-甲酯胺、特別是N-Q-甲基-5-( S氣甲 基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-IH-日引噪-1-甲 酷胺的濃度通常大于約0.1 w/v%，更通常大于約0. 4w/v%，甚至更通常大于約1. Ow/v%且 潛在地大于約1.8w/v%且甚至可能大于2. 5w/v%。此外，可溶解于所述組合物中的IH-嗎I 噪-1-甲酯胺、特別是N-(1-甲基-5-(S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基） 甲基）喀晚-4-基）氧基）-IH-嗎I噪-1-甲酯胺的濃度通常小于約5. Ow/v%，更通常小于約 4. Ow/v%且甚至更通常小于約3. 3w/v%且甚至可能小于約2. 3w/v%。明確地預(yù)期，IH-嗎I 噪-I-甲酯胺的濃度的任一下限均可結(jié)合IH-嗎I噪-I-甲酯胺的濃度的任一上限使用。可 溶解于所述組合物中的IH-日引噪-1-甲酯胺、特別是N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-lH-化 挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-lH-嗎I噪-1-甲酯胺的濃度 的優(yōu)選范圍如下：大于約0. 4w/v%，但小于約4.Ow/v% ;大于約0. 4w/v%，但小于約3. 3w/ V% ;大于約1. 8w/v%，但小于約4.Ow/v% ;和大于約1. 8w/v%，但小于約3. 3w/v%。在 本文中，IH-日引噪-1-甲酯胺的濃度是指僅IH-日引噪-1-甲酯胺的濃度并且不考慮IH-嗎I 噪-1-甲酯胺的鹽的重量或濃度，其中IH-嗎I噪-1-甲酯胺W鹽形式提供于所述組合物內(nèi)。
[0294] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，賦形劑和或組合物條件的特殊組合可溶解IH-嗎I噪-1-甲酯胺。具體 地說(shuō)，IH-嗎I噪-1-甲酯胺的溶解可使用W下中的一種、兩種或更多種且優(yōu)選地全部的組合 來(lái)實(shí)現(xiàn)：環(huán)糊精衍生物、具體化的抑調(diào)節(jié)劑、具體化的抑。
[0295] 用于幫助溶解IH-嗎I噪-1-甲酯胺的環(huán)糊精衍生物優(yōu)選為0 -環(huán)糊精衍生物、 丫-環(huán)糊精衍生物或兩者。環(huán)糊精衍生物、特別是P-環(huán)糊精衍生物、丫-環(huán)糊精衍生物或其 組合在特定組合物中的具體量將通常取決于所用衍生物的類型或類型組合。一種特別期望 的0 -環(huán)糊精衍生物是徑基烷基-0 -環(huán)糊精，例如徑丙基-0 -環(huán)糊精（HP-0 -CD)。另一特 別期望的丫-環(huán)糊精衍生物是徑基烷基-丫-環(huán)糊精，例如徑丙基-丫-環(huán)糊精（HP-丫-CD)。 另一特別期望的P-環(huán)糊精衍生物是橫烷基酸-P-環(huán)糊精（SAE-0-CD)，特別是橫下基 酸-0 -環(huán)糊精（SBE- 0 -CD)。預(yù)期徑丙基-0 -環(huán)糊精、徑丙基-丫-環(huán)糊精和/或橫烷基 酸-0-環(huán)糊精衍生物的組合可用于單一組合物中，但通常期望僅使用所述=種中的一種 作為唯一或基本上唯一（即，環(huán)糊精組分的至少90重量％ )的環(huán)糊精衍生物。單獨(dú)或組合 的徑丙基-P-環(huán)糊精、徑丙基-丫-環(huán)糊精是高度優(yōu)選的環(huán)糊精衍生物。
[0296] 環(huán)糊精衍生物、特別是0 -環(huán)糊精衍生物、丫-環(huán)糊精衍生物或其組合且甚至更通 常徑丙基-0 -環(huán)糊精、徑丙基-丫 -環(huán)糊精或其組合存在于所述組合物中的濃度通常為至 少1. 5w/v%，更通常至少3.Ow/v%，甚至更可能至少3. 5w/v%且甚至可能至少4. 5w/v，但 通常不大于10.Ow/v%，更通常不大于7. 2%w/v，甚至更通常不大于5. 5w/v%且甚至可能 不大于4. 5w/v。優(yōu)選地，環(huán)糊精、特別是0-環(huán)糊精衍生物、丫-環(huán)糊精衍生物或其組合且 甚至更通常徑丙基-0 -環(huán)糊精、徑丙基-丫-環(huán)糊精或其組合在所述組合物中的總濃度為 至少1. 5w/v%，但不大于10.Ow/v% ;更通常至少3. 5w/v%，但不大于7. 2w/v% ;且甚至更 通常至少4. 5w/v%，但不大于5. 5w/v%。
[0297] 徑丙基-丫-環(huán)糊精優(yōu)選用于溶解IH-嗎I噪-1-甲酯胺。下表I顯示徑丙基-丫-環(huán) 糊精在溶解IH-嗎I噪-1-甲酯胺方面優(yōu)于徑丙基-0 -環(huán)糊精。
[029引 ^
[030。 *特別是N-(I-甲基-5-(S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲 基）喀晚-4-基）氧基）-IH-日引噪-1-甲酯胺 [0302] **在第3天確定的平衡溶解度
[030引已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所述組合物另外具有相對(duì)較低的抑時(shí)，環(huán)糊精衍生物、特別是0 -環(huán) 糊精衍生物、丫-環(huán)糊精衍生物或其組合且甚至更通常徑丙基-0 -環(huán)糊精、徑丙基-丫-環(huán) 糊精或其組合往往提供IH-嗎I噪-1-甲酯胺的提高的溶解度。因此，取決于組合物的類型， 所述組合物的期望抑可不同。對(duì)于包含環(huán)糊精衍生物、特別是0-環(huán)糊精衍生物、丫-環(huán) 糊精衍生物或其組合且甚至更通常徑丙基-0 -環(huán)糊精、徑丙基-丫 -環(huán)糊精或其組合的組 合物，pH優(yōu)選相對(duì)較低。相對(duì)較低的抑為通常至少3. 0,更通常至少4. 0且甚至更通常至 少4. 3,但通常不大于5. 5,更通常不大于5. 0且甚至更通常不大于4. 7。還優(yōu)選地，所述組 合物的抑為至少4. 0,但不大于5. 0,且更優(yōu)選地至少4. 3,但不大于4. 7。運(yùn)樣的組合物將 通常為其中溶解IH-嗎I噪-1-甲酯胺的溶液。下表II顯示在相對(duì)較低的抑與環(huán)糊精衍生 物的組合下的提高的溶解度。
[0304]表II
[0306] *特別是N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲 基）喀晚-4-基）氧基）-IH-日引噪-1-甲酯胺
[0307] **相較于抑7下的固有溶解度（約0. 007mg/mL)
[030引也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抑調(diào)節(jié)劑可對(duì)IH-嗎I噪-1-甲酯胺在組合物中的溶解度具有顯著作 用。優(yōu)選地，抑調(diào)節(jié)劑選自由硫酸、憐酸、乳酸、乙酸、葡萄糖醒酸或甲橫酸和其組合組成的 組。抑調(diào)節(jié)劑還可選自由上述酸的任何亞組組成的組。一個(gè)優(yōu)選的亞組選自由硫酸、憐酸、 乙酸、乳酸和其組合組成的組，因?yàn)檫\(yùn)些酸是局部眼部施加所期望的。硫酸是特別優(yōu)選的pH 調(diào)節(jié)劑，因?yàn)樗蔷植垦鄄渴┘犹貏e期望的。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，硫酸是抑調(diào)節(jié)劑的 相當(dāng)大部分（至少70wt. % )、基本上全部（至少90wt% )或全部。
[0309] 下表III顯示IH-嗎I噪-1-甲酯胺在具有常見(jiàn)抑調(diào)節(jié)劑（例如鹽酸和巧樣酸）的 組合物中的溶解度相較于在包含本發(fā)明組合物的優(yōu)選酸的組合物中的溶解度的顯著差異。 陽(yáng)310]表III
[0312]*特別是N-(I-甲基-5-(S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲 基）喀晚-4-基）氧基）-IH-日引噪-1-甲酯胺 陽(yáng)引引 **所有酸均為IN
[0314] 用于實(shí)現(xiàn)所述組合物的期望抑的抑調(diào)節(jié)劑的量將根據(jù)用于調(diào)節(jié)抑的酸的相對(duì) 強(qiáng)度而變化。對(duì)于本文所述的每種優(yōu)選酸來(lái)說(shuō)且特別對(duì)于乙酸來(lái)說(shuō)，將所述酸將添加至所 述組合物中，使得所述酸在所述組合物中的濃度為至少0. 00Iw/v%、更通常至少0. 05w/ V%且甚至更通常至少0. 5w/v%。將通常將優(yōu)選酸、特別是乙酸添加至所述組合物中，使得 所述酸在所述組合物中的濃度小于2.Ow/v%。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，pH調(diào)節(jié)可設(shè) 及使用酸和堿兩者W實(shí)現(xiàn)期望pH。例如，當(dāng)抑被酸調(diào)節(jié)過(guò)低時(shí)，可引入例如氨下=醇的堿 W向上調(diào)節(jié)抑。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解，除非另有明確說(shuō)明，否則被本文命名為抑調(diào)節(jié)劑的酸出 于組合物的目的應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是抑調(diào)節(jié)劑，只要它們實(shí)際上具有降低組合物的抑的整體效 應(yīng)并且不管它們是否在調(diào)節(jié)抑時(shí)被具體地提供給所述組合物。例如，即使在處理期間使用 憐酸來(lái)調(diào)節(jié)組合物的抑，只要乙酸存在于所述組合物中并且具有降低所述組合物的抑的 整體效應(yīng)，乙酸仍將被認(rèn)為是本發(fā)明組合物的抑調(diào)節(jié)劑。
[031引如上文所表明的，W本發(fā)明的組合物形式局部給藥至眼的IH-嗎I噪-1-甲酯胺可 在眼后部、特別是視網(wǎng)膜處有利地提供相對(duì)較高濃度的IH-嗎I噪-1-甲酯胺，用于治療眼 病況或疾病，例如AMD。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物在根據(jù)下文的實(shí)施例2在 兔中進(jìn)行給藥和測(cè)量后，在視網(wǎng)膜處提供至少4000ng*h/g、更通常至少6000ng*h/g且甚 至可能至少8000ng*h/g的平均AUCw >。還在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物在根 據(jù)下文的實(shí)施例2進(jìn)行給藥和測(cè)量后，在脈絡(luò)膜處提供至少300, 0(K)ng*h/g、更通常至少400, 000ng*h/g且甚至可能至少450, 000ng*h/g的平均AUC(0最后）。
[0316] 申請(qǐng)人明確地并入了本公開(kāi)內(nèi)容中所有引用的參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容。此外，當(dāng)W 范圍、優(yōu)選范圍或優(yōu)選上限值或優(yōu)選下限值的列表的形式給出量、濃度或另一值或參數(shù)時(shí)， 運(yùn)應(yīng)當(dāng)被理解為具體地公開(kāi)由任一對(duì)任一范圍上限或優(yōu)選值和任一范圍下限或優(yōu)選值所 形成的所有范圍，而不管是否單獨(dú)公開(kāi)范圍。除非另有說(shuō)明，否則當(dāng)在本文中列舉數(shù)值范圍 時(shí)，該范圍意在包括其端值W及該范圍內(nèi)的所有整數(shù)和分?jǐn)?shù)。并不意在將本發(fā)明的范圍限 定于在定義范圍時(shí)所列舉的具體值。
[0317]本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)考慮本說(shuō)明書(shū)和本文所公開(kāi)的本發(fā)明的實(shí)踐將明了本發(fā)明 的其它實(shí)施方案。本說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例意在被認(rèn)為僅僅是示例性的，本發(fā)明的真正范圍和精 神由所附權(quán)利要求和其等同物指示。
[031引下表A提供了適于本發(fā)明的眼用組合物（即，水性懸浮液）的實(shí)例性優(yōu)選制劑的 實(shí)例性成分和那些成分的期望重量/體積百分比的列表。
[0319]表A
[0321] 應(yīng)當(dāng)理解，表A中的重量/體積百分比可變化那些重量/體積百分比的±10%、 ±20%、±30%、±90%或更高并且那些變化可具體地用于產(chǎn)生本發(fā)明成分的范圍。例如， 具有±20%變化的10%的成分重量/體積百分比意味著所述成分可具有8w/v%至12w/ V%的重量/體積百分比范圍。
[032引下表AA提供了適于本發(fā)明的眼用組合物（即，水性懸浮液）的另一實(shí)例性優(yōu)選制 劑的實(shí)例性成分和那些成分的期望重量/體積百分比的列表。
[032引表AA
[0326] 應(yīng)當(dāng)理解，表AA中的重量/體積百分比可變化那些重量/體積百分比的±10%、 ±20%、±30%、±90%或更高并且那些變化可具體地用于產(chǎn)生本發(fā)明成分的范圍。例如， 具有±20%變化的10%的成分重量/體積百分比意味著所述成分可具有8w/v%至12w/ V%的重量/體積百分比范圍。
[0327] 下表AAA提供了適于本發(fā)明的眼用組合物（即，水性溶液）的實(shí)例性優(yōu)選制劑的 實(shí)例性成分和那些成分的期望重量/體積百分比的列表。 防32引 表AAA
[0329]
[0330] 應(yīng)當(dāng)理解，表AAAA中的重量/體積百分比可變化那些重量/體積百分比的 ±10%、±20%、±30%、±90%或更高并且那些變化可具體地用于產(chǎn)生本發(fā)明成分的范 圍。例如，具有±20%變化的10%的成分重量/體積百分比意味著所述成分可具有8w/v% 至12w/v%的重量/體積百分比范圍。
[0331] 呈現(xiàn)W下實(shí)施例W進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的所選實(shí)施方案。使用眼用藥物組合物領(lǐng)域 普通技術(shù)人員所熟知的程序來(lái)制備示于實(shí)施例中的制劑。 實(shí)施例 防33引連施倆I 1
[033引下表AB提供了 5種眼用媒介物。將每種媒介物配制成包含l.Ow/v%IH-嗎I噪-1-甲酯胺的眼用組合物。研究IH-嗎I噪-1-甲酯胺的功效的主要體內(nèi)模型是棟色挪威 度rownNorway)大鼠激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新血管形成（CNV)模型。在施加激光后11天通過(guò) 靜脈內(nèi)施用血管標(biāo)記、將眼固定并且將分離的后眼杯安裝至顯微鏡載玻片上來(lái)測(cè)量CNV面 積。然后通過(guò)巧光顯微鏡檢查使每個(gè)平鋪片（flatmount)上的CNV成像。利用半自動(dòng)化 的軟件來(lái)測(cè)量CNV面積，對(duì)屏蔽的數(shù)據(jù)完成分析和排除。大鼠的兩眼被施加4次激光灼傷。 每組具有n= 8只、10只或12只大鼠，每組分別產(chǎn)生64個(gè)、80個(gè)或96個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。
[0334]表AB[03對(duì)測(cè)試的制劑
[0337] 將眼用組合物和媒介物W每眼4y1的體積局部地給藥至兩眼。如在圖1和圖2中 可W看出，對(duì)于所述組合物已經(jīng)觀察到效力和功效的類似水平。在等同的給藥頻率和濃度 之間沒(méi)有觀察到顯著差異。被給藥眼用組合物的所有組合相較于媒介物均顯著地抑制CNV (p<0. 001)。所有值均為平均脈絡(luò)膜新血管形成面積±SEM。通過(guò)用IH-嗎I噪-1-甲酯胺治 療的大鼠中CNV的面積與媒介物治療大鼠中的面積的比率來(lái)計(jì)算激光誘導(dǎo)的CNV的抑制百 分比。通過(guò)ANOVA利用化uman-keuls事后（posthoc)分析來(lái)分析CNV面積。在每天兩次 給藥的組合物之間或在每天=次給藥的組合物之間沒(méi)有觀察到顯著差異。所有1%制劑相 較于媒介物均顯著地抑制激光CNV(p<0. 001)。 防33引 連施倆I2
[0339] 將單一單側(cè)劑量（30yL)的本發(fā)明的優(yōu)選眼用懸浮液組合物（即，下文的 實(shí)施例3中的懸浮液C-2)W0. 5 %、1 %和2 %N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-lH-化 挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-IH-嗎I噪-1-甲酯胺給藥至NZW X版R色素兔的右（OD)眼上。N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲 基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-IH-嗎I噪-1-甲酯胺被快速吸收燈最大=0. 5 - 3小 時(shí)）于所有眼組織和血漿中，除了RPE/脈絡(luò)膜，其1§^在18小時(shí)與48小時(shí)的范圍。在 角膜、RPE/脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜中觀察到最高至最低的N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-lH-化 挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-lH-嗎I噪-1-甲酯胺C最大和 AUC最后值。
[0340] 在每天S次單眼施用2%N-(l-甲基-5-(S氣甲基）-lH-化 挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-lH-嗎I噪-1-甲酯胺至色素 兔達(dá)7天后，全身性N- (1-甲基-5- (S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5- ((6-((甲基氨基） 甲基）喀晚-4-基）氧基）-lH-日引噪-1-甲酯胺暴露較低，平均C最大為1.85ng/mL且AUC 最后為5. 12ng*h/mL。沒(méi)有血漿累積的證據(jù)，也如圖3中所圖解說(shuō)明的。如下表C中所示， N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-lH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基） 氧基）-lH-嗎I噪-1-甲酯胺存在于角膜、RPE/脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜中，角膜中的平均 317000ng*h/g，RPE/脈絡(luò)膜中的平均AUC最后為453000ng*h/g且視網(wǎng)膜中的平均AUC最后為 8400ng*h/g。在2%每天S次治療組的對(duì)側(cè)未給藥眼中，N- (1-甲基-5- (S氣甲基）-IH-化 挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-lH-嗎I噪-1-甲酯胺暴露 較低，角膜中的AUCg后值為1260ng*h/g，RPE/脈絡(luò)膜中的AUCg后值為293000ng*h/g且視 網(wǎng)膜中的AUCg后值為3640ng*h/g。給藥眼中的較高N- (1-甲基-5- (S氣甲基）-IH-化 挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-IH-嗎I噪-1-甲酯胺暴露指 示局部滲透至給藥眼中的祀組織，其分別占RPE/脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜中總AUCg€的37. 1 %和 56. 7%。
[034。 采用下表B中的懸浮液C-2在色素兔中重復(fù)每天S次單眼OD給藥2%N-Q-甲 基-5-(S氣甲基）-lH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧 基）-IH-日引噪-1-甲酯胺制劑達(dá)7天后，眼組織和血漿中IH-日引噪-1-甲酯胺的PK參數(shù)。
[0342]表B
[0343]
[0344]OD:右眼（給藥的）；0S:左眼（未給藥的）；SD:標(biāo)準(zhǔn)偏差
[034引血漿中Wng/mL和ng*h/mL的單位表示的C最大和AUC最后;眼組織中Wng/g和ng*h/g的單位表示的C最大和AUC最后；T最后=%h
[0346] 研發(fā)使用肥C/泰洛沙泊和卡波普/聚山梨醇醋80作為媒介物的4種懸浮液來(lái)評(píng) 估在大鼠CNV模型中的功效。所述懸浮液呈現(xiàn)于下表C中。
[0347]表C
[0348]N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-lH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀 晚-4-基）氧基）-IH-嗎I噪-1-甲酯胺的懸浮液
[0350]來(lái)自大鼠CNV研究的數(shù)據(jù)表明，每天一次給藥的基于肥C(懸浮液C-2)的制劑 和基于卡波普（懸浮液A-2)的制劑兩者中的3 %N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-lH-化 挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-lH-嗎I噪-1-甲酯胺懸浮液都 是有效的，然而，基于卡波普的制劑（懸浮液A-2)導(dǎo)致功效降低。采用每天兩次給藥的卡波 普制劑（懸浮液A-1)中的1 %N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲 基氨基）甲基）喀晚-4-基）氧基）-lH-嗎I噪-I-甲酯胺懸浮液觀察到類似結(jié)果，其相較 于含有肥C的制劑懸浮液C-I展現(xiàn)顯著降低的功效（用基于卡波普的制劑將脈絡(luò)膜新血管 形成抑制約30%)(下表D)。
[0351]表D
[0352]N-Q-甲基-5-(S氣甲基）-lH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀 晚-4-基）氧基）-IH-嗎I噪-1-甲酯胺懸浮液的功效結(jié)果
[0355]