對(duì)包含僅肥C的懸浮液組合物、包含僅化CMC的懸浮液組合物和包含肥C與化CMC 的組合的懸浮液組合物進(jìn)行沉降研究。結(jié)果提供于下表E中。
[0356] ^
[035引與制劑1和2相反，制劑3、4、5和6全部是絮凝的不結(jié)塊體系，所述體系在沉降后， 在所述組合物振蕩時(shí)容易再分散。運(yùn)樣的研究指示，使用特別是某些濃度的化CMC可幫助 形成IH-嗎I噪-1-甲酯胺的高度期望的可再分散的絮凝懸浮液。
[0359] 在多種其它添加劑無(wú)法產(chǎn)生絮凝的不結(jié)塊的且容易再分散的體系后令人驚訝地 發(fā)現(xiàn)了化CMC幫助形成運(yùn)些期望的懸浮液體系的能力。確定化CMC出乎意料地提供具有期 望的C電勢(shì)的IH-日引噪-I-甲酯胺。具體地說(shuō)，化CMC在IH-日引噪-I-甲酯胺粒子之間產(chǎn) 生排斥。下表F顯示相較于所嘗試的其它賦形劑的取樣通過(guò)化CMC提供的C電勢(shì)的差異。 值得注意地，其它賦形劑來(lái)自多種其它潛在的賦形劑種類，包括鹽、表面活性劑、聚合物和 聚合酸。
[0360]表F
[0362] a分散劑是去離子水
[036引b由于PVP溶解LHA510粒子，因此不能測(cè)量C電勢(shì)
[0364] 還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，BAK對(duì)于含有化CMC和肥C兩者的制劑具有高度優(yōu)良的防腐 功效。具體地說(shuō)，相對(duì)較低濃度的BAK顯示相對(duì)于聚季錠鹽-1高度優(yōu)良的防腐功效，所述 聚季錠鹽-1被認(rèn)為是通常高度有效的防腐劑。運(yùn)樣的比較的結(jié)果提供于下表G中。
[0365] 表^
[036引 3nt:未測(cè)試
[0369] 具有IH-嗎I噪-1-甲酯胺溶解于其中W形成局部水性多劑量溶液的S種高度優(yōu)選 的局部水性組合物提供于下表H中。
[0370]表H
[0372] *N-(1-甲基-5-(S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀 晚-4-基）氧基）-IH-日引噪-1-甲酯胺
[037引表H的每種組合物均顯示期望的穩(wěn)定性，并且IH-嗎I噪-1-甲酯胺在延長(zhǎng)的時(shí)期 內(nèi)和/或在升高的溫度條件下基本上保留在溶液中。=種組合物的穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果提供于 下表I中。表I的組合物被布置于4mL不透明的LD陽(yáng)容器中。
[0374]表I
[0377] *N-(1-甲基-5-(S氣甲基）-IH-化挫-3-基）-5-((6-((甲基氨基）甲基）喀 晚-4-基）氧基）-IH-日引噪-1-甲酯胺 [037引 **研究正在進(jìn)行
[0379] NT:未測(cè)試
[0380] 此數(shù)據(jù)顯示，組合物AA、BB和CC、但特別是組合物AA可能展現(xiàn)在不透明的容器中 在2-8°C下儲(chǔ)存時(shí)持續(xù)18個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的期望穩(wěn)定性。
[038。 下表J說(shuō)明組合物AA的防腐功效測(cè)試。可W看出，組合物AA甚至可W通過(guò)上文 所提到的EPA的嚴(yán)格防腐功效標(biāo)準(zhǔn)。
[0382]塞J
[0384] a可變性歸因于檢測(cè)極限。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種多劑量水性眼用組合物，其包含： 有效濃度的適于治療眼后部處的病況的IH-吲哚-1-甲酰胺，其中所述IH-吲哚-1-甲 酰胺是來(lái)自下式I的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1是氫或C ^C6烷基； R3是氫或C ^(^烷基； R5是氫或鹵素； R7是氫或C ^C6烷基； X是〇或S ; R8選自由氫和C ^匕烷基組成的組； R9選自由（CR nR12) nNR13R14、（CR11R12) n雜環(huán)、（CR nR12) n0R15、（CR11R12) nC (O) ER1JP (CR nR12) J(O)niR17組成的組；或 RjP R9與它們所連接的原子一起組合形成具有I個(gè)或2個(gè)選自N、0或S的環(huán)雜原子 的飽和的4-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)經(jīng)0個(gè)、1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組的基團(tuán)取代： C1-C6烷基、C ^(^鹵代烷基、鹵素、羥基C ^C6烷基、氨基C ^C6烷基、C 3_C7環(huán)烷基C ^C4烷基、 雜環(huán)C1-C4烷基、C ^C6烷?；?、單-和二-C ^C6烷基氨基羰基、C ^C6烷氧基羰基和C ^(^烷 基磺?；? Ar2是苯基、萘基、5元或6元單環(huán)雜芳基，其中每個(gè)雜芳基具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自N、 0或S的環(huán)雜原子并且其中所述苯基、萘基或雜芳基未經(jīng)取代或經(jīng)1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)獨(dú)立地 選自由C1-C 6烷基、C「C6鹵代烷基、鹵代、羥基、CO 2CfC6烷基、苯基和C 3-(：7環(huán)烷基組成的組 的基團(tuán)取代； m是0、1或2 ; η是1、2或3 ; E 是 0 或 NR18; Rn、R12和R18是相同或不同的并且在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由氫和C「C 4烷基組成的 組；并且 R13、R14、R15、R16和R 17在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由氫、C「C6烷基、C 3-(：6環(huán)烷基、苯基和 雜環(huán)組成的組，所述基團(tuán)中的每一個(gè)均經(jīng)0個(gè)、1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氨基和單-和 二-(^-(：6烷基氨基的基團(tuán)取代； 眼用媒介物，所述眼用媒介物包含至少80w/v%水和兩種或更多種選自由表面活性劑、 緩沖劑、多元醇、懸浮劑、滲透壓劑和防腐劑組成的組的成分； 其中所述組合物具有4至9范圍內(nèi)的pH和200m0sm/kg至450m0sm/kg的滲透壓。2. 如權(quán)利要求1中所述的眼用組合物，其中所述組合物包含所述緩沖劑和所述多元醇 并且其中所述緩沖劑是硼酸鹽。3. 如權(quán)利要求1或2中所述的眼用組合物，其中所述多元醇包括甘露醇和/或山梨醇 和/或所述多元醇包括丙二醇和/或甘油。4. 如權(quán)利要求3中所述的眼用組合物，其中所述甘露醇和/或山梨醇在所述組合物中 的濃度大于約〇. 15w/v%，但小于約0. 5w/v%，所述丙二醇和/或甘油在所述組合物中的 濃度大于約0. 5w/v%，但小于約I. 8w/v %，并且所述硼酸鹽在所述組合物中的濃度大于約 0. lw/v %，但小于約 0. 4w/v %。5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)中所述的眼用組合物，其中所述防腐劑存在于所述組合物 中并且選自由苯扎氯銨和聚合季銨化合物組成的組。6. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的眼用組合物，其中所述IH-吲哚-1-甲酰胺選自由 以下組成的組： N-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）-5-(6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-IH-吲 哚-1-甲酰胺； 5-(6-(羥基甲基）嘧啶-4-基氧基）-N-(3-(三氟甲基）苯基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6-(甲氧基甲基）嘧啶-4-基氧基）-N-(3-(三氟甲基）苯基）-1Η-吲哚-1-甲酰 胺； 5-(6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-N-(3-(三氟甲基）苯基）-1Η-吲哚-1-甲 酰胺； 5-(6-((二甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-N-(3-(三氟甲基）苯基）-1Η-吲 哚-1-甲酰胺； 5-(2-((甲基氨基）甲基）吡啶-4-基氧基）-N-(3-(三氟甲基）苯基）-1Η-吲哚-1-甲 酰胺； 5-(6-((2H-四唑-2-基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-N-(4-氟-3-(三氟甲基）苯 基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6-((環(huán)丙基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-N-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）-1Η-吲 哚-1-甲酰胺； N-(2-氟-3-(三氟甲基）苯基）-5-(6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-IH-吲 哚-1-甲酰胺； 5-(6-((環(huán)丙基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-N-(2-氟-3-(三氟甲基）苯基）-1Η-吲 哚-1-甲酰胺； N-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）-5-(6-(甲基磺?；谆┼奏?4-基氧基）-1Η-吲 哚-1-甲酰胺； 5-(7-乙基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(4-氟-3-(三氟甲 基）苯基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(7-丙基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(3-(三氟甲基）苯 基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5_ (7-異丙基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(3-(三氟甲基）苯 基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(7-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(3-(三氟甲基）苯 基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5_ (6,7_二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(3-(三氟甲基）苯基）-IH-吲 哚-1-甲酰胺； 4_氟-5-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(3-(三氟甲基）苯 基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-N-(3-(三氟甲基）-1Η-吡 唑-5-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(2-氟-5-(三氟甲基）苯基）-5-(5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧 基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 4_氟-5-(6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-N-(5-(三氟甲基）-1Η-吡 唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(5-叔丁基異噁唑-3-基）-4-氟-5-(5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5_ (6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-4-氟-N-(2-氟-3-(三氟甲基） 苯基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(5-叔丁基異噁唑-3-基）-5-(6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基 氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 4_氟-5- (6-(羥基甲基）嘧啶-4-基氧基）-N- (3-(三氟甲基）苯基）-IH-吲哚-1-甲 酰胺； N-(2-氟-3-(三氟甲基）苯基）-5-陽(yáng)-(甲基磺?；谆┼奏?4-基氧基）-1Η-吲 哚-1-甲酰胺； N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(3-異丙基-IH-吡唑-5-基）-5-(6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基 氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(3-環(huán)丙基-IH-吡唑-5-基）-5-(6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基 氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S) -N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧 啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5_ (6,7_二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-(1-(三氟甲基）環(huán)丙基） 異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(5-環(huán)丙基-4-甲基異噁唑-3-基）-5-(6,7_二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基 氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(5,6,7,8_四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-Ν-(5-(1-(三氟甲基）環(huán)丙基） 異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[ 3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-Ν-(5-(1-(三氟甲基） 環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6-((2H-四唑-2-基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-N-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-IH-吲 哚-1-甲酰胺； N-(5-異丙基異噁唑-3-基）-5-(6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-1Η-吲 哚-1-甲酰胺； (S)-N-(3-異丙基-IH-吡唑-5-基）-5-(6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧 啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(1-甲基-5-(1-甲基環(huán)丙基）-IH-吡唑-3-基）-5-(5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d] 嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6-((2H-四唑-2-基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-N-(5-異丙基異噁唑-3-基）-IH-吲 哚-1-甲酰胺； 5-(6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-Ν-(5-(1-甲基環(huán)丙基）異噁 唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-N-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5-(7-乙?；?6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并 [3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S) -N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (7-乙基-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d] 嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (7-乙酰基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基 氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺 5-(6-((2H-四唑-2-基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-Ν-(5-(1-甲基環(huán)丙基）異噁 唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-5-(7-乙基-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(3-(1-甲基環(huán)丙基）-IH-吡唑-5-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-5-(6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-(1-(三氟甲 基）環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺 (S)-N-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5-(6-甲基-7-(甲基磺酰基）-5, 6, 7, 8-四氫吡啶 并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(3-(三氟甲基）苯基）-1Η-吲 哚-1-甲酰胺； 5_(5, 7-二氫噻吩并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-Ν-(5-(1-甲基環(huán)丙基）異噁 唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-5-(7-乙?；?6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-(1-(三氟甲基）環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-5-(7-乙基-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-(1-(三氟甲基）環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 4-氯-5- (6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N- (5-異丙基異噁 唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-N-(4, 4-二甲基-5, 6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基）-5-(6-甲 基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5- (6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N- (4-甲基-5- (1-甲基環(huán)丙基） 異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N- (5-叔丁基-4-甲基異噁唑-3-基）-5- (6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基 氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-異丙基-4-甲基異噁 唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (6, 7, 8, 9-四氫-5H-嘧啶并[4, 5-c]氮雜卓-4-基氧 基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-5-(6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-Ν-(1-甲 基-5-(1-甲基環(huán)丙基）-IH-吡唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (3)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-4-基氧基）4-(5-(4,4,4-三 氟-2-甲基丁 -2-基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6, 7, 8, 9-四氫-5H-嘧啶并[4, 5-c]氮雜卓-4-基氧基）-N-(5-(1-(三氟甲基）環(huán) 丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(4-氯-5-(1-甲基環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-5-(6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧 啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-5-(7-(環(huán)丙基甲基）-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-(1-(三氟甲基）環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N- (5-叔丁基異噁唑-3-基）-5- (6, 7, 8, 9-四氫-5H-嘧啶并[4, 5-c]氮雜卓-4-基氧 基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5- (6-乙酰基-6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N- (2-氟-3-(三氟 甲基）苯基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6-乙?；?6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-(1-甲基環(huán)丙 基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6-乙?；?6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-異丙基異噁 唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5-(6-乙酰基-6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基 氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(1-異丙基-5-甲基-IH-吡 唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-5-(7-(環(huán)丙烷羰基）-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-N-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5-(6, 7-二甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧 啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-5-(6-甲基-7-(2-甲基丙?；?5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-(1-(三氟甲基）環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺 (S)-5-(6-甲基-7-(3-甲基丁?；?5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-(1-(三氟甲基）環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(5, 7-二氫噻吩并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-(1-(三氟甲基）環(huán)丙基）異噁 唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5_ (5, 7-二氫噻吩并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N- (2-氟-3-(三氟甲基）苯基）-IH-吲 哚-1-甲酰胺； N-(4, 4-二甲基-5, 6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基）-5-(6-(甲基磺?；?基）嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5_ (6-(環(huán)丙烷羰基）-6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N- (5- (1-(三 氟甲基）環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6-(2-甲基丙?；?6,7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-(1-(三氟甲基）環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(4, 4-二甲基-5, 6-二氫-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基）-5-(6, 7, 8, 9-四 氫-5H-嘧啶并[4, 5-c]氮雜卓-4-基氧基）-1Η-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-Ν-(5-(1-甲基環(huán)丙基）-1Η-吡 唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5_(6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-異丙基異噁 唑-3-基）-4-甲基-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(5-異丙基-IH-吡唑-3-基）-5-(6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-IH-吲 哚-1-甲酰胺； (S) -N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (7- (2-羥乙基）-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并 [3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-4-甲基-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5-(6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧基）-Ν-(5-(1-(三氟甲基）環(huán)丙基）異噁 唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(l-異丙基-5-甲基-IH-吡唑-3-基）-5-(6-((甲基氨基）甲基）嘧啶-4-基氧 基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-N-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5-(6-甲基-7-(2-(甲基氨基）-2-氧代乙 基）-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S) -N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (7-異丙基-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并 [3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S) -N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (6-甲基-7-丙基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d] 嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N- (1-叔丁基-IH-吡唑-3-基）-5- (5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5_ (6-(環(huán)丙烷羰基）-6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N- (5-異丙基 異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N- (5-異丙基異噁唑-3-基）-5- (6- (2-甲基丙酰基）-6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d] 嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5_ (6-(環(huán)丙烷羰基）-6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N- (5-環(huán)丙基 異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (6- (2-甲基丙?；?6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d] 嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5_ (6-(環(huán)丙烷羰基）-6, 7-二氫-5H-吡咯并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N- (5- (1-甲 基環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； N-(5-(1-甲基環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-5-(6-(2-甲基丙?；?6, 7-二氫-5H-吡咯 并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-N-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5-(6-甲基-7-(2-甲基丙?；?5, 6, 7, 8-四氫吡 啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S)-N-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5-(6-甲基-7-(3-甲基丁?；?5, 6, 7, 8-四氫吡 啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S) -4- (1- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基氨基甲?；?IH-吲哚-5-基氧基）-N-乙基-6-甲 基-5, 6-二氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-7 (8H)-甲酰胺； (S)-N-(5, 6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-基）-5-(7-乙酰基-6-甲 基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (R) -N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧 啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S) -5-(7-丁基-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N-(5-環(huán) 丙基異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S) -N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (7-異戊基-6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并 [3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (R) -N-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5-(7-乙?；?6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并 [3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S) -5-(6-甲基-7-丙基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧 基）-N-(5-(1-(三氟甲基）環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S) -N- (5-環(huán)丙基異噁唑-3-基）-5- (6-甲基-7-丙?；?5, 6, 7, 8-四氫吡啶并 [3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (S) -5- (7- 丁?；?6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧基）-N- (5-環(huán) 丙基異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； (3)-5-(6,7-二甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-(1]嘧啶-4-基氧基）4-(5-(1-(三 氟甲基）環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺； 5- (8-乙基-6, 7, 8, 9-四氫-5H-嘧啶并[4, 5-c]氮雜卓-4-基氧基）-N- (5- (1-(三氟 甲基）環(huán)丙基）異噁唑-3-基）-IH-吲哚-1-甲酰胺；1 (S) -5- (7-乙?；?6-甲基-5, 6, 7, 8-四氫吡啶并[3, 4-d]嘧啶-4-基氧