苯酞化合物的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明關于苯獻化合物（phthalide)的應用，尤其關于使用苯獻化合物于治療及 /或延緩浦肯野細胞（Purkinjecells)退化的應用，特別是關于治療脊髓性小腦萎縮癥、 阿茲海默癥、帕金森氏癥的至少一者及/或延緩其發(fā)病的應用。
【背景技術】
[0002] 神經(jīng)元（neuron)也可稱為神經(jīng)細胞，是生物體神經(jīng)系統(tǒng)的結構與功能單位之一， 可借助化學信號及電信號與其它細胞進行信息傳遞，具有各種不同的形狀和尺寸，直徑為 約4微米至約100微米，結構上大致可分為細胞本體、樹突（den化ite)、及軸突（axon)H部 分，其中樹突可將信息帶入細胞本體，而軸突則可將信息自細胞本體傳出。
[0003]浦肯野細胞為存在小腦中負責傳送神經(jīng)沖動功能的神經(jīng)元，屬于Y-氨基了酸 (y-aminobutyricacid,GABA)神經(jīng)元的一種，其形態(tài)比普通神經(jīng)細胞大且具有較多的樹 突，主要功能為神經(jīng)信息傳遞及調控納-鐘離子通道。浦肯野細胞與生物體的運動協(xié)調 功能有關，已知浦肯野細胞的退化（例如，浦肯野細胞死亡、細胞數(shù)量減少或損傷、或因細 胞樹突數(shù)量減少而使其信息傳遞功能下降）會影響其信息傳遞的功能，故與阿茲海默癥、 帕金森氏癥、及脊髓性小腦萎縮癥等神經(jīng)疾病有關，且為該等神經(jīng)疾病的進程指標（參見 Schilling,K.等人，1991，Electricalactivityincerebellarculturesdetermines Purkinjecellden化iticgrowthpatterns.化u;ron7,891-902,該文獻全文并于此處W供 參考）。因此，若能抑制浦肯野細胞退化，則可提供治療如阿茲海默癥、帕金森氏癥、及脊髓 性小腦萎縮癥等神經(jīng)性疾病的功效。
[0004]脊髓性小腦萎縮癥（spinocerebellaratro地y)是最常見的共濟失調疾病之一， 其主要癥狀為小腦共濟失調（cerebellarataxia),從而導致協(xié)調運動障礙、肌肉張力減 低、眼球運動障礙、及言語障礙等。脊髓性小腦萎縮癥的致病原因主要為遺傳或基因突變， 使患者體內的特定染色體位置上的Atxin-3 (ATXN3)基因的外顯子出現(xiàn)異常的CAG序列重 復，使所表現(xiàn)的蛋白質中產生長鏈的款胺酸（glutamine),導致細胞調亡。ATXN3為一種去 泛素蛋白酶（deubiquitinatingenzyme,DUB)，在泛素-蛋白酶路徑中，ATXN3具有防止異 常蛋白聚集的功能。根據(jù)CAG序列重復在患者染色體中所出現(xiàn)的位置，脊髓性小腦萎縮癥 主要可分為第一型（SCA1)、第二型（SCA2)、第H型（SCA3)、第六型（SCA6)、第走型（SCA7) 和DRPLA型等亞型。其中，SCA3又稱為馬卡多-約瑟夫氏病（Machado-化se地disease, MJD)，為脊髓性小腦萎縮癥中最常見的亞型，其特征為染色體14q32. 1位置上的外顯子 lO(exonlO)發(fā)生了異常的CAG序列重復。
[0005]目前臨床上對于浦肯野細胞退化所引起的相關疾病仍無有效的治療方法，至多僅 能通過物理治療及呼吸系統(tǒng)照護W減少并發(fā)癥的發(fā)生機率，減緩病情惡化的速度。因此，仍 極需可有效治療及/或延緩浦肯野細胞退化相關的神經(jīng)性疾病的藥物。
[0006]本發(fā)明人研究后發(fā)現(xiàn)，苯獻化合物（地thalide)可治療及/或延緩浦肯野細胞退 化，故可用于治療脊髓性小腦萎縮癥、阿茲海默癥、帕金森氏癥的至少一者及/或延緩其發(fā) 病。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的一個目的，在于提供一種使用一苯獻化合物于制備藥劑的用途，其中該 藥劑用于治療及/或延緩浦肯野細胞退化，且其中該苯獻化合物是選自W下群組：亞了基 苯獻（n-butyliden巧hthalide)、亞了基苯獻的代謝前驅物、亞了基苯獻的代謝前驅物的醫(yī) 藥可接受鹽、亞了基苯獻的代謝前驅物的醫(yī)藥可接受醋、W及前述的組合。
[0008] 本發(fā)明的又一目的，在于提供一種于一個體中治療及/或延緩浦肯野細胞退化的 方法，包含投予該個體有效量的一苯獻化合物，其中該苯獻化合物選自W下群組：亞了基苯 獻、亞了基苯獻的代謝前驅物、亞了基苯獻的代謝前驅物的醫(yī)藥可接受鹽、亞了基苯獻的代 謝前驅物的醫(yī)藥可接受醋、W及前述的組合。
[0009] 本發(fā)明的詳細技術內容及部分實施態(tài)樣，將描述于W下內容中，W供本發(fā)明所屬 領域具通常知識者據(jù)W明了本發(fā)明的特征。
【附圖說明】
[0010]圖 1 所示為經(jīng)祀GFP-C1、祀GFP-Cl-Ataxin3Q28、祀GFP-Cl-Ataxin3Q84 轉染的細 胞經(jīng)不同條件處理后的英光顯微鏡照片；
[0011] 圖2所示為經(jīng)不同條件處理后斑馬魚的存活率的長條圖；
[0012] 圖3所示為經(jīng)不同條件處理后斑馬魚的行為測試結果的長條圖；
[0013] 圖4所示為經(jīng)不同條件處理后斑馬魚的神經(jīng)元的共輛焦顯微鏡照片；
[0014] 圖5A、圖5B、圖5C為經(jīng)不同條件處理后的SCA3小鼠進行Local motor測試的結 果的曲線圖；
[0015] 圖6為經(jīng)不同條件處理后的SCA3小鼠進行轉棒測試的結果的曲線圖；
[0016] 圖7為經(jīng)不同條件處理后的SCA3小鼠的小腦切片的免疫化學組織染色圖；
[0017] 圖8為經(jīng)不同條件處理后的SCA3小鼠的小腦組織的巧結合蛋白的西方墨點圖；
[0018] 圖9為經(jīng)不同條件處理后的SCA3小鼠的小腦組織的經(jīng)泛素化蛋白的西方墨點圖。
【具體實施方式】
[0019]W下將描述根據(jù)本發(fā)明的部分具體實施態(tài)樣；但是，在不背離本發(fā)明精神下，本 發(fā)明尚可W多種不同形式的態(tài)樣來實踐，不應將本發(fā)明保護范圍解釋為限于說明書所陳述 者。此外，除非文中有另外說明，于本申請文件中所使用的「一」、「該」及類似用語應理解為 包含單數(shù)及復數(shù)形式；所謂「有效量」或「治療有效量」，是指投予至個體時，可有效至少部 分改善懷疑個體的病情的化合物數(shù)量；所謂「個體」是指哺乳動物，哺乳動物可為人類或非 人動物；所謂「治療」是包括預防特定疾病或癥狀、減輕特定的疾病或癥狀、及/或防止或消 除該病癥；所謂「延緩浦肯野細胞退化」己語是指延緩浦肯野細胞的細胞死亡、損傷、及/或 信息傳遞功能下降；單位「毫克/公斤體重」是指每公斤體重個體所須的投藥量。
[0020] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，特定苯獻化合物（地thalide)可治療及/或延緩浦肯野細胞退化。 因此，本發(fā)明提供一種使用一苯獻化合物于制備用W治療及/或延緩浦肯野細胞退化的藥 劑的用途，其中該苯獻化合物選自W下群組：亞了基苯獻、亞了基苯獻的代謝前驅物、亞了 基苯獻的代謝前驅物的醫(yī)藥可接受鹽、亞了基苯獻的代謝前驅物的醫(yī)藥可接受醋、w及前 述的組合。
[0021] 于根據(jù)本發(fā)明一具體實施態(tài)樣中，是使用亞了基苯獻化ut^iden巧hthalide; B巧W制備用W治療及/或延緩浦肯野細胞退化的藥劑。亞了基苯獻即下式（I)化合物，在 自然狀態(tài)下同時包含狂)-亞了基苯獻（(幻-but^iden巧hthalide，順式亞了基苯獻）及 巧)-亞了基苯獻（膽)-butyliden巧hthalide，反式亞了基苯獻）二種異構物形式。較佳地， 是于本發(fā)明使用Z-亞了基苯獻含量為90%或更高的亞了基苯獻。
[0022]
[0023] 于本文中，所謂「亞了基苯獻的代謝前驅物」是指一經(jīng)生物體代謝后會產生亞了基 苯獻的化合物。舉例言之，但不W此為限，已知具如下式（II)結構的3-亞了基-4, 5-二氨 苯獻（3-but}didene-4, 5-dihy化ophthalide)，又稱"蔓本內醋"（ligustilide)，其于生物 體代謝后會產生亞了基苯獻，屬亞了基苯獻的代謝前驅物。
[0024]
[0025] 所謂"醫(yī)藥可接受的鹽"，是包括所述含有酸官能基的苯獻化合物與有機或無機 堿所形成的醫(yī)藥可接受的鹽。其中，與無機堿所形成的鹽的例子包括，但不限于，堿金屬 鹽（如鋼鹽、鐘鹽）、堿±金屬鹽（如巧鹽、鎮(zhèn)鹽）、過渡金屬鹽（如鐵鹽、鋒鹽、銅鹽、儘 鹽及鉛鹽）、W及倭鹽；與有機堿所產生的鹽的例子包括與甲基胺、二甲基胺、H甲基胺、 己基胺、二己基胺、H己基胺、異丙基胺、H丙基胺、H了基胺、己醇胺、二己醇胺、2-二甲 基胺己醇、2-二己基胺己醇、二環(huán)己基胺、離胺酸鹽、精胺酸鹽、組胺酸鹽、咖啡堿、海己胺 Oiy化油amine)、膽堿、甜菜堿、己帰二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可堿、嘿嶺、脈巧、 N-己基脈巧、四甲基倭化合物、四己基倭化合物、日比巧、N，N-二甲基苯胺、N-甲基脈巧、N-甲 基嗎晰、二環(huán)己基胺、二苯甲基胺、N,N-二苯甲基苯己基胺、1-伊芬胺（1-e地enamine)、 N，N-二苯甲基己帰二胺、聚胺樹脂及其類似物等所形成的鹽。
[0026] 所謂"醫(yī)藥可接受的醋"，是指包括所述含有如-0H官能基的苯獻化合物與酸反 應所得的醋。該酸可為無機酸例如鹽酸、氨漠酸、硫酸、礙胺酸、硝酸、及磯酸的無機酸，和 有機酸例如醋酸、H氣醋酸、己二酸、抗壞血酸、天口冬胺酸、苯礙酸、苯甲酸、了酸、棒腦酸 (camphoricacid)、棒腦礙酸（camphorsul化nicacid)、肉桂酸、巧樣酸、二葡萄糖酸、己焼 礙酸、款胺酸、甘醇酸、甘油磯酸、半硫酸化emisulficacid)、己酸化exanoicacid)、甲酸、 2-居基己礙酸（isethionicacid)、乳酸、居基馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、H甲基苯礙 酸（mesit}d