一種注射用利巴韋林及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種注射用利巴韋林及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利巴韋林為合成的核苷類(lèi)抗病毒藥。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明，利巴韋林對(duì)呼吸道 合胞病毒（RSV)具有選擇性抑制作用。利巴韋林是一種前體藥物，當(dāng)微生物遺傳載體類(lèi)似 于嘌呤RNA的核苷酸時(shí)，它會(huì)干擾病毒復(fù)制所需的RNA的代謝。
[0003] 【化學(xué)名】1- β -D-呋喃核糖基-1H-1，2, 4,-三氮唑-3-羧酰胺
[0004] 【標(biāo)示】CAS 編碼：36791-04-5
[0005] 利巴韋林化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0007] 【分子式】C8H12N405
[0008] 【分子量】244. 21。
[0009] 利巴韋林注射劑有多種規(guī)格，也是臨床抗病毒治療中最常選用的給藥方法。臨床 認(rèn)為，利巴韋林治療病毒性疾患具有療效高、使用安全、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)。但是由于在利巴韋林 注射液生產(chǎn)工藝中，容易造成色素和雜質(zhì)的沉淀，從而影響藥品的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響藥用效 果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了解決上述的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種注射用利巴韋林的制備方 法，該方法制備方法制得的利巴韋林注射液具有純度高、產(chǎn)品穩(wěn)定性好及藥用效果好等優(yōu) 點(diǎn)。
[0011] 為了實(shí)現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案：
[0012] -種注射用利巴韋林的制備方法，每1000支注射用利巴韋林的制備原料包括利 巴韋林100g、甘露醇25~35g，800~1200g注射用水和藥用炭0. 4~0. 65g ;該注射用利 巴韋林制備方法包括以下的步驟：
[0013] 1)預(yù)先向配液罐中加入注射用水，再加入利巴韋林、甘露醇，然后用注射用水進(jìn)行 溶解，攪拌使其充分混勻，并控制藥液pH至4. 0~4. 5,加入剩余注射用水水量減去調(diào)藥液 pH所用NaOH溶液和HC1溶液的量以及藥用炭；
[0014] 2)攪拌20~40分鐘后，開(kāi)啟循環(huán)栗經(jīng)鈦棒過(guò)濾器打循環(huán)4~6分鐘，取藥液測(cè) pH值；
[0015] 3)將藥液經(jīng)循環(huán)管道的鈦棒過(guò)濾器、0. 45um、0. 2um過(guò)濾器及終端0. 2um過(guò)濾器濾 至分液器后進(jìn)行灌裝，并半加塞；
[0016] 4)上述的藥液從配制到灌裝結(jié)束< 10h，灌裝后的中間產(chǎn)品應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)進(jìn)行凍 干，凍干工藝如下：
[0017] ①制冷階段：將制品降至_40°C，并保溫120min ;
[0018] ②升華、干燥階段：150min 升至-8°C ;180min 升至-4°C，保溫 120min ;120min 升 至 0°C，保溫 30min ;60min 升至 2°C ;90min 升至 15°C ;120min 升至 37°C，并保溫 130min ;
[0019] 5)壓塞：凍干結(jié)束，在真空狀態(tài)下壓塞，擱板復(fù)位后對(duì)前后箱進(jìn)行放空。
[0020] 作為優(yōu)選，所述的調(diào)藥液pH所用為1. OMNaOH和1. 0MHC1。
[0021] 作為優(yōu)選，所述的藥液從配制到灌裝結(jié)束< 10h，灌裝后的中間產(chǎn)品應(yīng)在1小時(shí)內(nèi) 進(jìn)行凍干。
[0022] -種注射用利巴韋林的制備方法，每1000支注射用利巴韋林的制備原料包括利 巴韋林500g、甘露醇120~180g，2500~3000g注射用水和藥用炭1. 5~2. 0g ;該注射用 利巴韋林制備方法包括以下的步驟：
[0023] 1)預(yù)先向配液罐中加入注射用水，再加入利巴韋林、甘露醇，然后用注射用水進(jìn)行 溶解，攪拌使其充分混勻，并控制藥液pH至4. 0~4. 5,加入剩余注射用水水量減去調(diào)藥液 pH所用NaOH溶液和HC1溶液的量以及藥用炭；
[0024] 2)攪拌20~40分鐘后，開(kāi)啟循環(huán)栗經(jīng)鈦棒過(guò)濾器打循環(huán)4~6分鐘，取藥液測(cè) pH值；
[0025] 3)將藥液經(jīng)循環(huán)管道的鈦棒過(guò)濾器、0. 45um、0. 2um過(guò)濾器及終端0. 2um過(guò)濾器濾 至分液器后進(jìn)行灌裝，并半加塞；
[0026] 4)凍干，凍干工藝如下：
[0027] ①制冷階段：將制品降至_40°C，并保溫270min ;
[0028] ②升華、干燥階段：270min升至-9 °C，保溫270min ;90min升至-5 °C，保溫 570min ;150min 升至 0°C;90min 升至 5°C;80min 升至 15°C;130min 升至 40°C，保溫 360min ;
[0029] 5)壓塞：凍干結(jié)束，在真空狀態(tài)下壓塞，擱板復(fù)位后對(duì)前后箱進(jìn)行放空。
[0030] 作為優(yōu)選，所述的調(diào)藥液pH所用為1. OMNaOH和1. 0MHC1。
[0031] 作為優(yōu)選，所述的藥液從配制到灌裝結(jié)束< 10h，灌裝后的中間產(chǎn)品應(yīng)在1小時(shí)內(nèi) 進(jìn)行凍干。
[0032] 本發(fā)明還公開(kāi)了采用上述的方法制備得到的一種注射用利巴韋林。
[0033] 本發(fā)明的工藝篩選過(guò)程：從甘露醇、藥用炭、注射用水的用量及凍干時(shí)間四個(gè)方面 對(duì)工藝進(jìn)行了篩選，列表如下：
[0034] 表一、輔料用量的篩選

[0036] 綜合晶形與溶解速度，輔料甘露醇用量在25_35g為最優(yōu)。
[0037] 表二、藥用炭用量的篩選
[0039] 綜合濾后藥液含量與濁度，藥用炭用量在0. 4-0. 65g為最優(yōu)。
[0040] 表三、注射用水用量的篩選
[0042] 綜合晶形與凍干所需時(shí)間，注射用水用量在800_1000g為最優(yōu)。
[0043] 表四、凍干時(shí)間的篩選
[0045] 綜合凍干后的晶形與水分，凍干時(shí)間在15_23h為最優(yōu)。
[0046] 本發(fā)明由于采用了上述的技術(shù)方案，該方法制備方法制得的利巴韋林注射液具有 純度高、產(chǎn)品穩(wěn)定性好及藥用效果好等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0047] 圖1為注射用利巴韋林0天HPLC圖。
[0048] 圖2為注射用利巴韋林5天HPLC圖。
[0049] 圖3為注射用利已韋林光照10天HPLC圖。
[0050] 圖4為注射用利巴，韋林60°C 5天HPLC圖。
[0051] 圖5為注射用利巴韋林60°C 10天HPLC圖。
【具體實(shí)施方式】
[0052] 實(shí)施例1
[0053] 1. 1 處方
[0055] 1. 2投料量的計(jì)算
[0058] 1. 3 批量：88000 瓶。
[0059] 1. 4所用原輔料清單
[0061] 2. 1注射用水、純化水、純蒸汽制備
[0062] 純化水、注射用水應(yīng)符合《中國(guó)藥典2010版》二部要求。制備過(guò)程應(yīng)按照《工藝用 水管理規(guī)程》定時(shí)監(jiān)測(cè)。純化水貯罐及管道每月清潔、用巴氏消毒法消毒一次。注射用水 貯罐、管道每月清洗、滅菌一次，用過(guò)熱水滅菌。注射用水儲(chǔ)存采用70°C以上保溫循環(huán)。使 用前應(yīng)對(duì)純蒸汽的電導(dǎo)率進(jìn)行在線(xiàn)檢測(cè)，每季度對(duì)純蒸汽發(fā)生器上的純蒸汽冷凝水出口進(jìn) 行全檢。
[0063] 2. 2洗瓶崗位：使用經(jīng)0. 22 μ m濾芯過(guò)濾的注射用水，用500ml錐形瓶取300ml檢 查注射用水可見(jiàn)異物，應(yīng)符合無(wú)色點(diǎn)，毛、細(xì)點(diǎn)< 3個(gè)/300ml標(biāo)準(zhǔn)；取5只洗凈后玻瓶做可 見(jiàn)異物，應(yīng)符合無(wú)色點(diǎn)，毛、細(xì)點(diǎn)< 3個(gè)/瓶標(biāo)準(zhǔn)；取2只洗凈后玻瓶，懸空倒置，3秒鐘后殘 留水應(yīng)小于1滴；滅菌溫度彡315°C (不超過(guò)350°C )，并保溫5min以上，滅菌后瓶子在A級(jí) 層流保護(hù)下存放時(shí)間< 4h。超過(guò)存放時(shí)間的已滅菌的瓶子作報(bào)廢處理。
[0064] 2. 3膠塞清洗、滅菌、干燥崗位：用注射用水洗滌膠塞，并檢查膠塞洗滌水可見(jiàn)異 物，應(yīng)符合無(wú)色點(diǎn)，毛、細(xì)點(diǎn)< 5個(gè)/300ml標(biāo)準(zhǔn)，取20ml膠塞最終洗滌水送中化測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒 素，每ml洗滌水應(yīng)小于0. 125EU ;滅菌溫度為121°C并保溫30min，膠塞滅菌后在密封條件 下存放時(shí)間< 48h。當(dāng)批剩余的已滅菌膠塞最多可重新清洗滅菌一次。
[0065] 2. 4器具洗滌滅菌崗位：洗凈后的器具應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)滅菌，濕熱滅菌溫度為121°C 并保溫30min ;干熱滅菌溫度為250°C并保溫45min ;器具滅菌后存放時(shí)間彡48h。超過(guò)存放 時(shí)間的器具應(yīng)重新進(jìn)行清洗滅菌后方可使用。
[0066] 2. 5配液崗位：原輔料嚴(yán)格按雙人復(fù)核制度進(jìn)行操作，復(fù)核所有原輔料的品名、批 號(hào)、數(shù)量是否與生產(chǎn)指令要求一致；控制藥液pH值為4. 0-4. 5 ;取100ml溶解完全后過(guò)濾前 的藥液檢查微生物限度（每輪生產(chǎn)時(shí)的第一批取樣送中化檢測(cè)，不得過(guò)10CFU/100ml)。藥 液從配制到灌裝結(jié)束< l〇h。
[0067] 2. 6灌裝崗位：對(duì)終端過(guò)濾器進(jìn)行生產(chǎn)后的完整性檢測(cè)，其起泡點(diǎn)多0. 3660MPa， 如果完整性檢測(cè)不合格，產(chǎn)品應(yīng)作不合格品報(bào)廢處理；檢查5只滅菌管制瓶可見(jiàn)異物，應(yīng)符 合無(wú)色點(diǎn)，毛、細(xì)點(diǎn)< 3個(gè)/瓶標(biāo)準(zhǔn)；用2支已滅菌的肉湯培養(yǎng)基試管，分別取2只滅菌西 林瓶送中化培養(yǎng)檢測(cè)無(wú)菌，應(yīng)符合規(guī)定；取3支滅菌西林瓶蓋塞后送中化檢細(xì)菌內(nèi)毒素，每 ml洗滌水應(yīng)小于0. 125EU。檢查50只滅菌后膠塞可見(jiàn)異物，應(yīng)符合無(wú)色點(diǎn)，毛、細(xì)點(diǎn)< 10 個(gè)/50只；用2支已滅菌的肉湯培養(yǎng)基試管，分別取3只滅菌后膠塞送中化培養(yǎng)檢測(cè)無(wú)菌， 應(yīng)符合規(guī)定；檢查精濾液可見(jiàn)異物，應(yīng)符合無(wú)色點(diǎn)，毛、細(xì)點(diǎn)< 3個(gè)/150ml標(biāo)準(zhǔn)，取20ml精 濾液送中化測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素，取30ml精濾液送中化測(cè)含量，并符合規(guī)定；檢查灌裝液可見(jiàn)異 物，應(yīng)符合無(wú)色點(diǎn)，毛、細(xì)點(diǎn)< 3個(gè)/瓶標(biāo)準(zhǔn)；每30分鐘抽查裝量一次（裝量范圍：不得過(guò) ±2%)，如出現(xiàn)裝量超出控制范圍的制品，調(diào)整裝量，同時(shí)追查至上一次抽查后灌裝的制品 為止，按不合格品處理規(guī)定處理，同時(shí)進(jìn)行偏差處理；藥液從配制到灌裝結(jié)束< l〇h，灌裝 結(jié)束后應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)進(jìn)行凍干，超過(guò)時(shí)限的藥液應(yīng)按報(bào)廢處理。
[0068] 2. 7鋁蓋消毒崗位：消毒溫度彡120 °C保溫lh，不得過(guò)130 °C，鋁蓋消毒后存放時(shí)間 < 48h。超過(guò)存放時(shí)間的鋁蓋最多可重新消毒一次。
[0069] 2. 8凍干崗位：按0. lg利巴韋林的凍干曲線(xiàn)進(jìn)行凍干，凍干時(shí)間約21小時(shí)。
[0070] 2. 9出箱崗位：按《制品轉(zhuǎn)移出箱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行操作。
[0071] 2. 10乳蓋崗位：隨時(shí)抽查并用三指法轉(zhuǎn)動(dòng)檢查其嚴(yán)密度。
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