>[0250] 3. 4. 11鋁蓋消毒
[0251] 3. 4. 11. 1操作人員按生產(chǎn)指令量領(lǐng)用鋁蓋，轉(zhuǎn)入鋁蓋處理間；把鋁蓋放入已清潔 的DMH0. 84烘箱內(nèi)消毒。
[0252] 3. 4. 11. 2烘鋁蓋溫度彡120 °C保溫lh，消毒溫度不得過130 °C，鋁蓋消毒后存放時 間彡48h。
[0253] 3. 4. 11. 3清場：按《乳蓋工序清場標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》對鋁蓋處理工序進行清場，并填 寫清場記錄、批生產(chǎn)記錄。
[0254] 3. 4. 12 乳蓋
[0255] 3. 4. 12. 1乳蓋前，用75%乙醇溶液消毒機器工具、器具及臺面等。
[0256] 3. 4. 12. 2將烘好的鋁蓋取出，放入ZG400D㈧抗生素瓶乳蓋機振蕩器內(nèi)，進行乳 蓋。
[0257] 3. 4. 12. 3每班隨時檢查制品外觀、嚴(yán)密度（三指法，不得轉(zhuǎn)動），將乳蓋不合格的 作不合格品處理。
[0258] 3. 4. 12. 4清場：按《乳蓋工序清場標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》對乳蓋工序進行清場、按 《ZG400D(A)抗生素瓶乳蓋機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》對ZG400D(A)抗生素瓶乳蓋機進行清潔、 按《DMH0. 84鋁蓋烘箱清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》對DMH0. 84鋁蓋烘箱進行清潔、并填寫清場記錄、 批生產(chǎn)記錄。
[0259] 3. 4. 13 燈檢、貼簽
[0260] 3. 4. 13. 1根據(jù)內(nèi)包裝指令單，車間統(tǒng)計員開據(jù)包裝材料領(lǐng)料單，由專人從倉庫領(lǐng) 取規(guī)定數(shù)量的〇. 5g注射用利巴韋林標(biāo)簽，經(jīng)雙人復(fù)核，并按標(biāo)簽類材料管理，存放于標(biāo)簽 室。
[0261] 3.4. 13. 2操作工根據(jù)內(nèi)包裝指令單組裝生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號、有效期至字模并檢 查內(nèi)容及打印清晰度，經(jīng)另一人復(fù)核無誤后方可開始打印標(biāo)簽。
[0262] 3. 4. 13. 3燈檢人員挑出破瓶、冷爆、畸形瓶、乳破及不平整等不合格品放于指定 盤，并記錄數(shù)量。
[0263] 3. 4. 13. 4貼標(biāo)機溫度設(shè)定：180°C ;氣壓調(diào)整至0. 35MPa_0. 4MPa。
[0264] 3. 4. 13. 5將燈檢合格的制品輸至貼標(biāo)機進行貼簽，操作過程中，操作人員隨時檢 查打印內(nèi)容、清晰度、貼簽端正、適中、牢固。
[0265] 3. 4. 13. 4將貼簽好的制品用塑料筐裝，暫存在規(guī)定位置，并建立相應(yīng)的貨位卡。
[0266] 3.4. 13. 7清場：按《貼標(biāo)工序清場標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》對燈檢工序進行清場、按 《DNDJ-500燈檢機清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》對燈檢機進行清潔、按《貼標(biāo)工序清場標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》 對貼標(biāo)工序進行清場、按《SHL-2570貼標(biāo)機的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》對貼標(biāo)機進行清潔、并填 寫清場記錄、批生產(chǎn)記錄。
[0267] 試驗例2
[0268] 本品穩(wěn)定性試驗依據(jù)《新藥穩(wěn)定性考察項目要求》，《新藥審批學(xué)習(xí)班資料藥物的 穩(wěn)定性研究》和《新藥申報資料形式審查要點》進行。
[0269] 1.樣品來源
[0270] 注射用利巴韋林由實施例2的方法制得，共3批（011101、011102和011103)，作為 穩(wěn)定性試驗用。
[0271] 2.考察項目
[0272] 本品穩(wěn)定性重點考察：性狀、PH值、澄清度、有關(guān)物質(zhì)、含量和不溶性微粒等項目， 各項目的檢查，參照注射用利巴韋林（〇. lg)試行標(biāo)準(zhǔn)CWS-221CX-188)-2002)進行。
[0273] 3.有關(guān)物質(zhì)及含量測定的方法
[0274] 3. 1有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。
[0275] 色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗均照含量測定項下的方法操作。
[0276] 測定法取本品，加水制成每1ml中含利巴韋林0. 4mg的溶液作為供試品溶液：精 密量取適量，加水稀釋成每lml中含4 μ g的溶液作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條 件進行試驗，取對照溶液10 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高 為滿量程的20~25%;再精密量取上述兩種溶液各10 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜 圖至主成分峰保留時間的2倍，供試品溶液的色譜圖中如顯雜峰，量取各雜質(zhì)峰峰面積的 和，不得大于對照溶液主成分峰的峰面積（1. 〇% )。
[0277] 3. 2含量測定照高效液相色譜法（中國藥典2000版二部附錄VD)測定。
[0278] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅皖鍵合硅膠為填充劑：以水為流動相； 檢測波長為207nm。理論板數(shù)按利巴韋林峰計算，應(yīng)不低于3000。
[0279] 測定法取裝量差異項下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量，加水溶解并稀釋制成 每lml中約含利巴韋林50 μ g的溶液，精密量取10 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
[0280] 另取利巴韋林對照品適量，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
[0281] 5.加速試驗（溫度+濕度）
[0282] 依據(jù)新藥研究規(guī)定，取注射用利巴韋林（0. 5g) (011101、011102和011103)3批供 加速試驗用。
[0283] 試驗方法：取本品實施例2藥品包裝，置40°C ±2°C、RH75% ±5%的條件下，放 置6個月，按0、1、2、3和6個月取樣，測定各項指標(biāo)與0月時樣品進行比較，結(jié)果見表3。
[0284] 表3注射用利巴韋林（0. 5g)加速試驗考察結(jié)果
[0285]
[0286] 試驗結(jié)果表明，本品在上市藥品包裝條件下，于40°C ±2°C相對濕度陽75% ±5% 的條件下，放置6個月，外觀色澤等沒有明顯變化，液相色譜檢查，雜質(zhì)峰〈1. 0%，其他各項 指標(biāo)與〇月時進行比較，沒有明顯變化。
[0287] 6.室溫留樣考察
[0288] 取實施例2藥品包裝（鋁塑）（01110U011102和011103批），在室溫自然條件下 放置，定期于〇、3、6、9,12、18個月取樣，測定各項指標(biāo)與0月時樣品進行比較，結(jié)果見表4。
[0289] 表4注射用利巴韋林（0. 5g)室溫留樣考察結(jié)果
【主權(quán)項】
1. 一種注射用利巴韋林的制備方法，其特征在于：每1000支注射用利巴韋林的制備原 料包括利巴韋林l〇〇g、甘露醇25~35g，800~1200g注射用水和藥用炭0. 4~0. 65g ;該注射用 利巴韋林制備方法包括以下的步驟： 1) 預(yù)先向配液罐中加入注射用水，再加入利巴韋林、甘露醇，然后用注射用水進行溶 解，攪拌使其充分混勻，并控制藥液pH至4. 0~4. 5，加入剩余注射用水水量減去調(diào)藥液pH所 用NaOH溶液和HCl溶液的量以及藥用炭； 2) 攪拌20~40分鐘后，開啟循環(huán)栗經(jīng)鈦棒過濾器打循環(huán)4~6分鐘，取藥液測pH值； 3) 將藥液經(jīng)循環(huán)管道的鈦棒過濾器、0? 45um、0. 2um過濾器及終端0? 2um過濾器濾至 分液器后進行灌裝，并半加塞； 4) 凍干，凍干工藝如下： ① 制冷階段：將制品降至_40°C，并保溫120min; ② 升華、干燥階段：150min升至-8°C ;180min升至-4°C，保溫120min ;120min升至 0°C，保溫 30min ;60min 升至 2°C ;90min 升至 15°C ;120min 升至 37°C，并保溫 130min ; 5) 壓塞：凍干結(jié)束，在真空狀態(tài)下壓塞，擱板復(fù)位后對前后箱進行放空。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用利巴韋林的制備方法，其特征在于：調(diào)藥液pH所 用為 1.0 M NaOH 和 1.0 M HCl。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用利巴韋林的制備方法，其特征在于：藥液從配制 到灌裝結(jié)束< l〇h，灌裝后的中間產(chǎn)品應(yīng)在1小時內(nèi)進行凍干。4. 一種注射用利巴韋林的制備方法，其特征在于：每1000支注射用利巴韋林的制備原 料包括利巴韋林500g、甘露醇120~180g，2500~3000g注射用水和藥用炭I. 5~2. Og ;該注射 用利巴韋林制備方法包括以下的步驟： 1) 預(yù)先向配液罐中加入注射用水，再加入利巴韋林、甘露醇，然后用注射用水進行溶 解，攪拌使其充分混勻，并控制藥液pH至4. 0~4. 5，加入剩余注射用水水量減去調(diào)藥液pH所 用NaOH溶液和HCl溶液的量以及藥用炭； 2) 攪拌20~40分鐘后，開啟循環(huán)栗經(jīng)鈦棒過濾器打循環(huán)4~6分鐘，取藥液測pH值； 3) 將藥液經(jīng)循環(huán)管道的鈦棒過濾器、0? 45um、0. 2um過濾器及終端0? 2um過濾器濾至 分液器后進行灌裝，并半加塞； 4) 凍干，凍干工藝如下： ① 制冷階段：將制品降至_40°C，并保溫270min; ② 升華、干燥階段：270min升至-9°C，保溫270min ;90min升至-5°C，保溫570min ; 150min 升至 0°C ;90min 升至 5°C ;80min 升至 15°C ;130min 升至 40°C，保溫 360min; 5) 壓塞：凍干結(jié)束，在真空狀態(tài)下壓塞，擱板復(fù)位后對前后箱進行放空。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用利巴韋林的制備方法，其特征在于：調(diào)藥液pH所 用為 1.0 M NaOH 和 1.0 M HCl。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射用利巴韋林的制備方法，其特征在于：藥液從配制 到灌裝結(jié)束< l〇h，灌裝后的中間產(chǎn)品應(yīng)在1小時內(nèi)進行凍干。7. 權(quán)利要求1~6任意一項權(quán)利要求所述的方法制備得到的注射用利巴韋林。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種注射用利巴韋林的制備方法，注射用利巴韋林的制備原料包括利巴韋林、甘露醇，注射用水和藥用炭；步驟如下：1）預(yù)先向配液罐中加入注射用水，再加入利巴韋林、甘露醇，然后用注射用水進行溶解，攪拌使其充分混勻；2）攪拌20~40分鐘后，開啟循環(huán)泵經(jīng)鈦棒過濾器打循環(huán)4~6分鐘；3）將藥液經(jīng)循環(huán)管道的鈦棒過濾器濾至分液器后進行灌裝，并半加塞；4）上述的藥液從配制到灌裝結(jié)束≤10h，灌裝后的中間產(chǎn)品應(yīng)在1小時內(nèi)進行凍干，5）壓塞：凍干結(jié)束，在真空狀態(tài)下壓塞，擱板復(fù)位后對前后箱進行放空。本發(fā)明的制備方法制得的利巴韋林注射液具有純度高、產(chǎn)品穩(wěn)定性好及藥用效果好等優(yōu)點。
【IPC分類】A61K9/19, A61P31/14, A61K47/26, A61K31/7056
【公開號】CN105232477
【申請?zhí)枴緾N201510528945
【發(fā)明人】黃金龍, 施存元, 鄭昆武
【申請人】浙江尖峰藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年8月25日