一種褪黑素(Melatonin)經(jīng)皮輸送制劑的配方組成和制劑體系的制作方法
【專利說明】—種褪黑素(Melatonin)經(jīng)皮輸送制劑的配方組成和制劑體系
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本專利涉及一種褪黑素(Melatonin)經(jīng)皮輸送制劑，其特征是將褪黑素通過皮膚送入體內(nèi)。
[0002]褪黑素(Melatonin，又稱美拉酮寧，抑黑素，松果腺素)，分子式C20H28N205。分子式為C13N2H1602，分子量232.27，熔點(diǎn)116°C?118°C，化學(xué)名稱為N-乙酰基-5-甲氧基色胺(N-acetyl-5-methoxytryptamine)。
[0003]大量的文獻(xiàn)報(bào)道，褪黑素具有促進(jìn)睡眠，增快進(jìn)入睡眠，減少醒來次數(shù)，提高睡眠質(zhì)量等作用(Generali JA.Keeping Up:Melatonon.Drug Newsletter.1996，15:3 ；ffaldhauser F， Saletu B， Trinchard—Lugan 1.Sleep laboratory investigat1n onhypnotic properties of melatonin.Psychopharmacology.1990:100(2):222-226 ;MacFarlane JG， Cleghorn JM， Brown GM， Streiner DL.The effects of exogenousmelatonin on the total sleep time and daytime alertness of chromic insomniacs:a preliminary study.B1l Psychiatry.1991，30(4):371-376)。
[0004]同時(shí)據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，褪黑素在體內(nèi)代謝的半衰期較短，約40分鐘。所以口腔服用效果有限，因?yàn)樵谧钚枰倜叩臅r(shí)間，體內(nèi)褪黑素已經(jīng)基本代謝完成(Sharkey KM, Fogg LF，Eastman Cl,Effects of melatonin administrat1n on daytime sleep after simulatednight shift work.J Sleep Res 2001 ; 10:181-192)。所以，通過人體經(jīng)皮吸收途徑來維持褪黑素的作用，對促進(jìn)睡眠提高睡眠質(zhì)量將會(huì)具有良好的效果。
【背景技術(shù)】
[0005]活性組分的經(jīng)皮吸收具有很多優(yōu)點(diǎn)，如上所述，可以在敷貼部位或穴位長時(shí)間持續(xù)作用。但是，不是所有的活性組分都可以應(yīng)用敷貼技術(shù)進(jìn)行組分的經(jīng)皮輸送以達(dá)到人體對組分的經(jīng)皮吸收。只有對于分子量相對較小(如小于500Dalton)，熔點(diǎn)低于150°C，具有親脂性的化合物才比較適合于經(jīng)皮敷貼經(jīng)皮輸送。經(jīng)皮輸送制劑的配方十分關(guān)鍵，通常需要巨大的配方篩選工作才能發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化針對某一特定組分有效的經(jīng)皮輸送配方。經(jīng)皮輸送體系可以具有不同的構(gòu)架，需要根據(jù)藥物的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行構(gòu)架設(shè)計(jì)。經(jīng)皮輸送體系中需要篩選出合適的儲庫載體材料，使特定的組分在該載體中具有充分的溶解度，但同時(shí)不能與載體有化學(xué)和物理反應(yīng)，使目標(biāo)組分能夠順利按設(shè)計(jì)要求經(jīng)皮輸送被人體經(jīng)皮吸收。在經(jīng)皮輸送體系中一般含有經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑，使組分被經(jīng)皮吸收的能力達(dá)到設(shè)計(jì)有效劑量要求。需要在許多可能具有經(jīng)皮吸收增強(qiáng)能力的化合物中篩選出適合于特定組分的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑，提高組分的經(jīng)皮性能，又不能與目標(biāo)組分發(fā)生化學(xué)或物理反應(yīng)，產(chǎn)生降解等不良作用。
[0006]J.Wen等人，在美國專利20110268785發(fā)表了一個(gè)針對帕金森癥的ΜΑ0阻尼劑藥物的經(jīng)皮給藥配方技術(shù)。該體系將多層構(gòu)架透皮給藥系統(tǒng)化為三層構(gòu)架式，采用藥物直接溶于粘合劑(drug-1n-adhesive)的儲庫設(shè)計(jì)，用于ΜΑ0阻尼劑藥物經(jīng)皮給藥。
[0007]章新等人，在中國專利201420303441.4發(fā)表了一種依那普利經(jīng)皮給藥制劑的構(gòu)架，采用三層構(gòu)架式的藥物直接溶于粘合劑(drug-1n-adhesive)的儲庫設(shè)計(jì)，對依那普利的經(jīng)皮給藥制劑的配方組成和制劑體系進(jìn)行了篩選，發(fā)明和優(yōu)化了一個(gè)依那普利經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的配方組成和制劑體系
[0008]本發(fā)明采用多層構(gòu)架式的組分直接溶于粘合劑(drug-1n-adhesive)的儲庫設(shè)計(jì)，對褪黑素的經(jīng)皮輸送制劑的配方組成和制劑體系進(jìn)行了篩選，發(fā)明和優(yōu)化了一個(gè)褪黑素經(jīng)皮輸送系統(tǒng)的配方組成和制劑體系。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明提供了一個(gè)褪黑素經(jīng)皮輸送系統(tǒng)。該系統(tǒng)是設(shè)計(jì)用于對褪黑素進(jìn)行經(jīng)皮輸送，促進(jìn)人體對褪黑素的經(jīng)皮吸收以達(dá)到促眠劑量。本發(fā)明包括系統(tǒng)構(gòu)架，系統(tǒng)配方和系統(tǒng)的制備。
[0010]1.系統(tǒng)構(gòu)架
[0011]系統(tǒng)構(gòu)架設(shè)計(jì)包括三層，被襯層，儲庫層和釋放層。
[0012]1.1被襯層
[0013]被襯層(支撐層)的基本要求為，具有足夠的強(qiáng)度以支撐系統(tǒng)的整體性，同時(shí)具有足夠的柔軟度使系統(tǒng)可以與身體用藥部位的形狀緊密接觸。被襯層的材料包括，但不限于，無紡布，編織布，包括無紡布和編織布的復(fù)合材料。
[0014]無紡布包括，但不限于，聚烯烴樹脂類材料如聚乙烯，聚丙烯等；聚酯樹脂類材料類如聚對苯二甲酸乙二醇酯，聚對苯二甲酸乙二醇酯，聚萘二甲酸乙二醇酯等。編織布包括，但不限于，棉布，人造絲，聚丙烯酸脂，聚酯等，或它們的復(fù)合物。
[0015]被襯層的尺寸可以不同，在某些情況下可以覆蓋整體目標(biāo)用藥區(qū)域。在一般實(shí)施方案中，長度在2-40cm之間，寬度在2-40cm之間。
[0016]1.2儲庫層
[0017]儲庫層是褪黑素經(jīng)皮輸送系統(tǒng)的核心。本發(fā)明所提供的儲庫層組成構(gòu)成了系統(tǒng)的經(jīng)皮輸送技術(shù)的關(guān)鍵。本發(fā)明的儲庫組成提供了對褪黑素的向人體內(nèi)持續(xù)經(jīng)皮輸送的能力。持續(xù)經(jīng)皮輸送能力指的是，本發(fā)明中的配方在完整通常的的6-10小時(shí)睡眠期內(nèi)的按設(shè)計(jì)要求向人體持續(xù)經(jīng)皮輸送褪黑素的能力。
[0018]儲庫層包括，但不限于，藥庫基質(zhì)，褪黑素，經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑，藥品制備溶劑等。
[0019]本發(fā)明中的儲庫基質(zhì)為丙烯酸酯基的壓力敏感粘合劑。壓力敏感粘合劑指當(dāng)向系統(tǒng)施以壓力時(shí)粘合劑即和皮膚粘合。壓力敏感粘合劑包括，但不限于，羧基化聚合物，如羧基丙烯酸酯共聚物。
[0020]褪黑素(Melatonin，又稱美拉酮寧，抑黑素，松果腺素)，化學(xué)名稱為N-乙酰基-5-甲氧基色胺(N-acetyl-5-methoxytryptamine)，負(fù)載量將根據(jù)目標(biāo)系統(tǒng)的劑量和用期計(jì)算，通常每經(jīng)皮輸送系統(tǒng)可載儲l_20mg褪黑素。
[0021]經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑是用于增強(qiáng)