一種治療肺纖維化的中藥組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種中藥組合物及其制備方法，以及其治療肺纖維化等疾病的應 用，屬于中藥領域。
【背景技術】
[0002] 肺臟間質組織由膠原蛋白、彈性素及蛋白聚糖構成，膠原蛋白是肺組織中的主要 的細胞外基質（extracellularmatrix,ECM)蛋白，肺臟中的膠原蛋白與其他類型ECM成 分構成三維網狀結構，成為肺組織結構的主要骨架，這些蛋白成分保持肺組織結構的完整 性。并對維持肺上皮及內皮細胞分化狀態(tài)起著十分重要的作用。當肺纖維母細胞受到化學 性（例如博來霉素、變態(tài)源）或物理性（例如粉塵、放射線）傷害時，會分泌膠原蛋白進行 肺間質組織的修補，進而造成肺臟纖維化。特發(fā)性肺間質纖維化（idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)的基本過程是：肺臟早期損傷之后有肺泡炎，肺泡內有漿液和細胞成分，肺 間質內有大量單核細胞、淋巴細胞、漿細胞、肺泡巨噬細胞等炎癥免疫細胞浸潤，多種細胞 因子分泌，此時肺泡結構尚完整，隨著炎癥免疫反應的進展，促纖維化因子生成增多或抗纖 維化因子產生相對不足，炎癥和異常修復導致肺間質細胞增殖，導致肺纖維化過程的ECM 代謝異常，產生大量的ECM蛋白；進入晚期，肺泡結構為堅實的膠原代替，肺泡壁、氣道和 血管最終纖維化，成纖維細胞、膠原等ECM分布在肺間質中，肺泡上皮化生為鱗狀上皮，纖 維化肺最終形成；臨床表現(xiàn)為患者呼吸困難、呼吸衰竭而死亡。肺間質纖維化的形成中有 炎癥免疫反應參與，因此糖皮質激素（如潑尼松）和免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺）是傳統(tǒng) 治療肺纖維化的藥物，截至目前，國際唯一得到普遍認可且在部分國家獲批的是吡非尼酮 (prifenidone)。但化學藥物對肺纖維化的治療存在諸多副作用，它們可以抑制炎癥反應和 免疫過程，減輕肺泡炎癥，從而延緩肺纖維化的進程，但是由于其不良反應，尋找新型的抗 肺纖維化藥物一直是藥學研究的重要課題。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明提供了一種中藥組合物方劑，由當歸、苦參和甘草組成，治療效果顯著，glj 作用小，安全可靠。
[0004] 甘草為豆科植物甘草（GlycyrrhizauralensisFisch.)、脹果甘草 (GlycyrrhizainflataBat.)或光果甘草（GlycyrrhizaglabralL.)的干燥根和根莖。具 有補脾益氣、清熱解毒、祛痰止咳、緩急止痛的功效。它的主要活性成分為甘草甜素，一種三 萜類化合物，具有抗病毒、抗炎癥、抗腫瘤、護肝解毒、調節(jié)免疫功能的作用，有利于肝炎、支 氣管炎等疾病的治療。
[0005] 苦參為豆科植物苦參（SophoraflavescensAit.)的干燥根。具有清熱燥濕，殺 蟲，利尿的功效。其中苦參堿是它的主要活性成分，臨床藥理發(fā)現(xiàn)它具有抗感染，免疫調節(jié)， 對肺部疾病具有調理改善的作用。
[0006] 當歸為傘形科植物當歸（Angelicasinensis(Oliv. )Diels.)的干燥根。具有補 血活血，調經止痛，潤腸通便的作用。
[0007] 本發(fā)明提供了一種治療肺纖維化的中藥組合物配方，由當歸、苦參和甘草組成，治 療效果顯著，副作用小，安全可靠。該組合物由以下原料藥組成：當歸1-20重量份，苦參 1-10重量份，甘草5重量份。
[0008] 發(fā)明人在前期研究中發(fā)現(xiàn)，單獨使用甘草、苦參、當歸時，又或兩兩組合使用，對肺 纖維化疾病有些許改善作用，為了獲得具有臨床高效的中藥復合型組合物，并選擇國際認 可的化藥吡非尼酮（prifenidone)作為陽性對照，進行大量藥理、藥效學篩選，研究發(fā)現(xiàn)三 種中藥的特定比例組合物，對小鼠肺纖維化模型治療效果極其顯著，優(yōu)于吡非尼酮。這一突 破性研究成果滿足了臨床上對于創(chuàng)新性中藥組合物的需求，對治療肺纖維領域藥物領域具 有里程碑式意義。
[0009] 優(yōu)選的是，該配方的原料藥組成：當歸5-15重量份，苦參3-7重量份，甘草5重量 份。這種重量比下，治療藥效得到進一步改善。進一步的發(fā)現(xiàn)在配方為苦參，甘草，當歸的 重量比為1:1:2。效果趨于穩(wěn)定，并且藥物效果也有進一步的提高。
[0010] 在本發(fā)明的研制過程中，發(fā)明人在現(xiàn)有技術和經過大量摸索篩選的實驗數(shù)據的基 礎上，總結發(fā)現(xiàn)，甘草中的甘草甜素在抗肺纖維化疾病治療方面有著廣闊的應用前景。甘 草甜素可通過多種機制逆轉肺纖維化，如降低肺組織TGF-β1表達和血清IL-4含量，上調 IFN-γ表達，提高血清IFN-γ含量，從而減輕肺纖維化程度。
[0011] 發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，苦參中的苦參堿為主要有效成分，藥理研究發(fā)現(xiàn)苦參堿在具有抗 感染，免疫調節(jié)，抗心律失常，降壓，抗腫瘤抗過敏，抗病毒的作用的同時，還具有抗纖維化 的作用，而且實驗表明，苦參堿對肺纖維化有明確的治療作用，其能減輕博來霉素誘導的大 鼠肺纖維化模型的肺泡炎和肺纖維化程度，并具有劑量依賴性，其作用機制可能是通過調 控Nrf2的表達，間接調控內源性抗氧化酶γ-GCS的表達。
[0012] 發(fā)明人觀察當歸對博來霉素誘導的大鼠肺纖維化程度的影響及對肺間質成纖維 細胞的影響中發(fā)現(xiàn)，當歸可能通過降低纖維化肺組織中CTGFmRNA水平，間接地抑制成纖維 細胞的增殖分化，減輕纖維化程度。
[0013] 發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，苦參堿與甘草酸聯(lián)合用藥對肝纖維化具有較好療效，優(yōu)于 單獨使用甘草或苦參，分析機理可能是，苦參堿聯(lián)合甘草酸二胺注射液可升高血清IFN-γ 含量，抑制肝纖維化，同時還可抑制病毒復制，促進HBV復制標志物陰轉，降低轉氨酶，改善 肝功能。
[0014] 苦參、甘草及當歸三味藥都具有良好的抗肺纖維化作用，但是發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當甘 草、苦參和當歸三者聯(lián)合使用時，具有更好的抗纖維化作用，其抗纖維化的作用明顯優(yōu)于 單獨使用甘草、苦參或當歸，也明顯優(yōu)于這三味藥的任意兩味的組合，例如，藥理藥效學 實驗證明，本發(fā)明的組合物，無論哪種劑型，抗肺纖維化的效果都優(yōu)于甘草和苦參組合的 苦參甘草湯，也優(yōu)于當歸和苦參組合的當歸苦參丸，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的藥物 組合物，其對小鼠肺纖維化模型具有令人驚喜的療效，效果甚至顯著優(yōu)于西藥吡非尼酮 (prifenidone)〇
[0015] 根據臨床使用的需求，該中藥配方將進一步制備成中藥制劑，不僅便于服用和攜 帶，還保證了服用的藥物質量穩(wěn)定，滿足不同的臨床病癥需求。根據目前藥品制劑技術現(xiàn) 狀和發(fā)展趨勢，本配方可以被制成顆粒劑、片劑、硬膠囊、軟膠囊、丸劑、口服液、滴丸或者糖 漿。
[0016] 首先需要對該中藥組合物進行工業(yè)提取制備，本發(fā)明提供了一種制備方法，包括 以下步驟：
[0017] 1)稱取原料藥；
[0018] 2)將1-20重量份的當歸用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油備用，然后將殘留當歸水液 減壓濃縮干燥，得浸膏；
[0019] 3)將上述當歸藥渣和其浸膏，1-10重量份苦參，1-15重量份的甘草混合，再用 30% -85%的乙醇回流提取，減壓濃縮得浸膏，噴霧干燥得干粉；
[0020] 4)將提取的揮發(fā)油與干粉均勻混合，得藥粉。
[0021] 為了進一步提高中藥組合物的制備得率，本發(fā)明還提供了更優(yōu)選的方法，包括以 下步驟：
[0022] 1)稱取原料藥當歸、苦參、甘草，預先粉碎；
[0023] 2)將1-20重量份的當歸用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油備用，然后將殘留當歸水液 減壓濃縮干燥，得浸膏；
[0024] 3)將上述當歸藥渣和其浸膏，1-10重量份苦參，1-15重量份的甘草混合，用 50% -70%的乙醇回流提取，提取3次，每次1小時，料液比為1:10:8:8,減壓濃縮得浸膏；
[0025] 4)步驟3)濃縮浸膏至相對密度為1. 10-1. 35。
[0026] 通過上述方法，可以更充分提取原料藥中的有效成分，提高得率，減少原料藥材的 浪費。
[0027] 與此同時，本發(fā)明可將該提取出來的中藥化合物活性成分制成相應的中藥制劑， 當所述中藥制劑為硬膠囊時，包括以下步驟：
[0028] 在上述步驟4)之后，還包括以下步驟：
[0029]a)取環(huán)狀糊精（β-CD) 8.0g，加水60mL，加熱至40°C，于40kHz超聲波下緩慢滴加 上述當歸揮發(fā)油溶液（1:1) 1.OmL，超聲60min，包合完成后置于冰箱冷藏24h，抽濾，加入少 量石油醚洗去未包合的揮發(fā)油，低溫真空干燥4h，得白色塊狀包合物，研細，過篩即得環(huán)狀 糊精當歸揮發(fā)油包合物；
[0030]b)將提取藥粉L2份，0.36份包合物，加入微晶纖維素和微粉硅膠（比例為 1:1) 0. 4份，混勻，用90%乙醇制粒，干燥，裝入硬質空心膠囊。制得該中藥組合物的硬膠囊 制劑；
[0031] 制劑為中藥組合物的劑型為軟膠囊，包括以下步驟：
[0032] 在所述的步驟