不受限于本發(fā)明列舉的方法。
[0031] 所述熔融擠出法步驟如下：稱取原料和輔料，置于研磨罐中，低溫冷凍后用研磨儀 粉碎。將其投入到預(yù)先升溫的螺桿混合機中，攪拌循環(huán)，所得混合物于機頭的模棒模具擠出 于傳送帶上，待樣品傳送至傳送帶尾部時收集樣品，量取并裁剪樣品長度，即得植入劑。
[0032] 采用熔融擠出法制備植入劑時，熔融溫度可以選擇75°C-85°C，優(yōu)選80°C熔融溫 度制備植入劑。
[0033]在必要的情況下，也可以按照常規(guī)方法對植入劑進行清洗，滅菌，分級等后處理， 然后分裝。
[0034]本發(fā)明還提供了一種采用給予需要治療的患者有效劑量的上述本發(fā)明的植入劑 來治療與多巴胺受體有關(guān)的疾病和/或治療帕金森氏癥的方法。優(yōu)選的治療方法可以是用 一種植入劑給藥，相對于植入劑總重量，含有20-40%的羅替戈汀及其衍生物或其藥用鹽， 45-80%的至少二種PLGA，0-15 %的至少一種水溶性藥用輔料。更優(yōu)選的治療方法是用一 種植入劑包埋給藥，相對于植入劑總重量，其中含有30%的羅替戈汀或其藥用鹽，65%的至 少二種PLGA，5 %的至少一種水溶性藥用輔料，所述至少二種PLGA可以是兩種PLGA，第一種 PLGA含量為45 %，第二種PLGA含量為20 %。
[0035] 本發(fā)明所述植入劑可以對有需要的受體以非腸道形式給藥。例如，該植入劑可以 以肌肉包埋、皮下包埋、皮內(nèi)包埋、腹內(nèi)包埋等形式給藥。從給藥方便角度來說，所述植入劑 優(yōu)選肌肉包埋給藥或皮下包埋給藥。
【附圖說明】
[0036] 圖1實施例1-4只用一種PLGA的制備植入劑體外累計釋放曲線
[0037] 圖2PLGA(75/25,0. 50, 70000)制備的羅替戈汀植入劑大鼠體內(nèi)血藥濃度-時間 曲線。
[0038] 圖3實施例5-7羅替戈汀植入劑體外累計釋放曲線
[0039]圖 4PLGA(75/25,0. 50,70000)+PLGA(50/50,0. 10,6000) (20%、25%、30% )制備 植入劑體外累計釋放曲線
[0040]圖 5PLGA(75/25,0. 50,70000)+PLGA(50/50,0. 10,6000) (20 %、25 %、30 % )制備 植入劑體內(nèi)藥時曲線。
[0041] 圖 6 實施例 11-15PLGA(75/25,0· 50,70000)+10%PLGA(50/50,0· 10,6000)加入 10%不同種水溶性輔料制備羅替戈汀植入劑體外累計釋放曲線
[0042] 圖7實施例16-17加入甘露醇（5%、15% )制備羅替戈汀植入劑體外累計釋放曲 線
[0043] 圖8實施例16體內(nèi)藥時曲線
[0044]圖 9PLGA(75/25，0· 50,70000)+5% 甘露醇+20 %PLGA(50/50，0· 10,6000)制備的 植入劑體外累計釋放曲線
[0045]圖 10PLGA(75/25,0. 50,70000)+5%甘露醇+20%PLGA(50/50,0. 10,6000)制備 的植入劑體內(nèi)藥時曲線。
[0046] 圖11實施例19-20不同熔融溫度的制備植入劑體外累計釋放曲線
【具體實施方式】
[0047] 以下通過實施例和試驗例來進一步說明本發(fā)明，但并不限于此。
[0048] 實施例1PLGA(75/25,0· 20,13000)制備植入劑（理論載藥量30% )
[0049] 稱取羅替戈汀1. 800g和PLGA(75/25,0. 20,13000)4. 199g，置于研磨罐中，低溫冷 凍后用研磨儀以25Hz·s1的頻率粉碎。將其投入到預(yù)先升溫至80°C的mini-CTW型微量 錐形雙螺桿混合機中，攪拌循環(huán)10min，所得混合物于0~lOOrpm的螺桿轉(zhuǎn)速速率于機頭 的模棒模具（1 _規(guī)格）擠出于傳送帶上，傳送帶的牽引速率與樣品擠出速度一致，待樣品 傳送至傳送帶尾部時收集樣品，裁剪樣品長度，即得植入劑。
[0050] 實施例2PLGA(75/25，0· 40, 50000)制備植入劑（理論載藥量30% )
[0051] 稱取羅替戈汀1. 801g和PLGA(75/25,0. 40,50000)4. 201g，按照實施例1的方法制 備，即得羅替戈汀植入劑。
[0052] 實施例3PLGA(75/25，0· 50, 70000)制備植入劑（理論載藥量30% )
[0053] 稱取羅替戈汀1. 801g和PLGA(75/25,0. 50,70000)4. 202g，按照實施例1的方法制 備，即得羅替戈汀植入劑。
[0054] 實施例4PLGA(75/25，0· 60,90000)制備植入劑（理論載藥量30% )
[0055] 稱取羅替戈汀1. 800g和PLGA(75/25,0. 60,90000)4. 202g，按照實施例1的方法制 備，即得羅替戈汀植入劑。
[0056] 試驗例1實施例1-4植入劑體外釋放試驗
[0057] 取實施例1-4植入劑，通過模擬體內(nèi)條件進行體外釋放試驗。
[0058] 試驗條件：溫度：37±0. 5°C，轉(zhuǎn)速：50rpm
[0059] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，以0. 3%磷酸水溶 液（取3mL磷酸，用水稀釋至lOOOmL)-乙腈（66:34)為流動相；柱溫為35°C，檢測波長為 223nm，羅替可戈汀峰與其他峰的分離度應(yīng)符合規(guī)定。理論塔板數(shù)按羅替戈汀峰計算不低于 10000。
[0060] 試驗方法：照釋放度測定法（《中國藥典》2005年版二部附錄XD)測定。分別精 密稱定上述植入劑各3份，每份10mg，分別置于25mL具塞離心管中，加入含0. 2%SDS釋放 介質(zhì)醋酸鹽緩沖液10.OmL，放入37°C±0. 5°C的水浴振蕩器中，以50±3rpm的速度振蕩，分 別于3h、ld、2d、3d、5d、7d、9d、lld、13d、15d、17d、20d等（詳細見表1)取出離心管，取上清 液8mL作為供試液，同時補充相同溫度的釋放介質(zhì)8.OmL，放回水浴振蕩器中振蕩，取上述 供試液用HPLC測定，按外標(biāo)法計算累積釋放量，數(shù)據(jù)見表1，體外釋藥曲線見附圖1。
[0061] 表1 :實施例1-4不同時間的羅替戈汀累積釋放度（％ )
[0062]
[0063] 由圖 1 可以看出，以PLGA(75/25,0. 20,13000)、PLGA(75/25,0. 40,50000)、 PLGA(75/25,0· 50, 70000)、PLGA(75/25,0· 60,90000)為載體材料制備的羅替戈汀植入劑釋 藥周期依次增加，前期遲滯期也越來越長。以PLGA(75/25,0. 50, 70000)為載體材料制備的 羅替戈汀植入劑釋藥周期可達2個月。試驗例2實施例3植入劑的體內(nèi)藥動學(xué)實驗
[0064] 樣品：實施例3植入劑
[0065] 血楽樣品處理：向0. 2ml血楽中分別加入100μ1內(nèi)標(biāo)溶液（500ng/mL地西泮）， 100μ1乙腈：水（75:25)，100μ1 1MNa2C03,渦流混合2min，加入3ml提取劑（正己烷： 二氯甲燒：異丙醇=2:1:0. 1)，潤流lOmin，離心10min(3600rmin3，取上層有機澄清項于 另一試管中，壓縮空氣流下35°C吹干，加入100μ1乙腈：水（lmM醋酸銨）（75:25)復(fù)溶。 進樣10μ1，記錄色譜圖。
[0066] 色譜條件：
[0067]流動相（A) :(ImMNH4Ac)水（Β):乙腈；梯度洗脫 〇-〇· 8min:B70-90 %, 0· 8-3. 5min:B90-90 % ,3.5-3. 6min:B90-70 % ,3.6-7. 5min:B70-70 %;流速：0.35ml/ min;柱溫：35°C;進樣量：10μ1。
[0068] 質(zhì)譜條件：
[0069] 離子源：離子噴霧離子化源；離子噴射電壓：5500V;溫度：500°C;
[0070]GSl:5〇psi;GS2:5〇psi;氣簾氣壓力（CUR) :l5psi，碰撞氣壓力（CAD):8psi;正離 子方式檢測；掃描方式為多反應(yīng)監(jiān)測（MRM)羅替戈汀及地西泮的DP電壓分別是50和88V， CE分別為36V和47V，CXP均為10V，用于定量分析的離子反應(yīng)分別是316. 2/147. 1 (羅替戈 汀）和256. 1/167. 1 (地西泮）。
[0071]工作曲線的制備
[0072] 取空白血漿0.21111，加入羅替戈汀標(biāo)準(zhǔn)系列溶液10(^1，內(nèi)標(biāo)（5001^/1^地西 泮）100μ1，制備成相當(dāng)于血漿濃度為0. 05,0. 25,1. 00, 2. 50, 5. 00,12. 5ng/mL的樣品，血 漿樣品按《中國藥典》2005年版二部中的"血漿