、β_環(huán)糊精對改善前期 遲滯期均可起到一定的作用，但有突釋現(xiàn)象；甘露醇和葡萄糖改善藥物釋放前期遲滯效果 更好，遲滯期較短，但是加入葡萄糖比加入甘露醇突釋大；加入山梨醇、蔗糖和β_環(huán)糊精 釋放后期有一定的波動；甘露醇在改善藥物釋放前期遲滯同時釋藥更平穩(wěn)。
[0123] 實施例 16PLGA(75/25，0· 50,70000)+10%PLGA(50/50，0· 1,6000)+5% 甘露醇制 備植入劑
[0124] 稱取羅替戈汀 1. 800g、PLGA(75/25,0. 50,70000)3. 001g和PLGA(50/50,0. 1， 6000) 0. 600g，3. 601g和甘露醇0. 600g，按實施例1的方法制備植入劑。實施例17 PLGA(75/25,0. 50,70000)+10%PLGA(50/50,0. 1,6000)+15 % 甘露醇制備植入劑
[0125]稱取羅替戈汀 1. 801g、PLGA(75/25,0. 50,70000)3. 001g和PLGA(50/50,0. 1， 6000)0. 600g，和甘露醇0. 902g，按實施例1的方法制備植入劑。
[0126] 試驗例7實施例16-17植入劑體外釋放度試驗
[0127] 取實施例16-17羅替戈汀植入劑，按試驗例1方法進行體外釋放度試驗，體外釋放 數(shù)據(jù)見表7,體外釋藥曲線見圖7。
[0128] 表7實施例16-17羅替戈汀植入劑的不同時間的累積釋放度（％ )
[0131] 由體外釋放結(jié)果說明，分別加入不同含量的甘露醇，對前期釋放都起到一定的改 善作用；甘露醇含量對前期釋放影響較大，加入5 %的甘露醇較10 %或15 %甘露醇突釋減 小，釋放更平穩(wěn)。
[0132] 試驗例8實施例16植入劑體內(nèi)藥動學(xué)試驗
[0133] 取實施例16植入劑，按試驗例3方法進行體內(nèi)藥動學(xué)試驗，給藥劑量為30mg/kg。 不同時間血藥濃度數(shù)據(jù)見表8,體內(nèi)藥時曲線見圖8。
[0134] 表8實施例16植入劑的不同時間血藥濃度數(shù)據(jù)
[0137] 由體內(nèi)藥時曲線（圖8)可以看出，加入5%甘露醇后，前期遲滯期明顯改善，但第 3-7d血藥濃度較低，仍存在遲滯期。
[0138] 實施例 18PLGA(75/25，0· 50,70000)+5% 甘露醇+20 %PLGA(50/50，0· 1，6000)制 備植入劑
[0139] 稱取羅替戈汀 1. 800g、PLGA(75/25,0. 50,70000)2. 700g、PLGA(50/50,0. 1， 6000) 1. 201g和甘露醇0. 300g，按實施例1的方法制備植入劑。
[0140] 試驗例9實施例18植入劑體外釋放度試驗
[0141] 取實施例18羅替戈汀植入劑，按試驗例1方法進行體外釋放度試驗，體外釋放數(shù) 據(jù)見表9,體外釋藥曲線見圖9。
[0142] 表9實施例18羅替戈汀植入劑不同時間的累積釋放度（％ )
[0143]
[0144] 由體外釋放結(jié)果，加入5%甘露醇、20%PLGA(50/50,0. 1，6000)后，遲滯期特別 短，前期釋放得到明顯改善。
[0145] 試驗例10實施例18植入劑體內(nèi)藥動學(xué)試驗
[0146] 取實施例18植入劑，按試驗例3方法進行體內(nèi)藥動學(xué)試驗，給藥劑量為30mg/kg。 不同時間血藥濃度數(shù)據(jù)見表10,體內(nèi)藥時曲線見圖10。
[0147] 表10實施例18植入劑不同時間的血藥濃度（ng/mL)
[0148]
[0149] 由圖10可知，加入5%甘露醇和20%?1^(50/50,0.1，6000)后，釋藥平穩(wěn)，(：_為 3· 39ng.mL\ 顯著低于只加入 20%PLGA(50/50,0. 1，6000)時的C_(7. 31ng.mL3，且釋 藥周期較長，沒有因為前期的釋放增加而縮短。
[0150] 實施例19熔融溫度75 °C，PLGA(75/25,0. 50, 70000)制備植入劑+5 %甘露醇 +20%PLGA5050 (50/50,0. 1,6000)
[0151] 采用與實施例18相同的工藝，只是mini-CTW型微量錐形雙螺桿混合機的預(yù)先升 溫為75°C，獲得植入劑。實施例20熔融溫度85°C，PLGA(75/25,0. 50, 70000)制備植入劑 +5%甘露醇+20%?11^5050(50/50,0.1，6000)
[0152] 采用與實施例18相同的工藝，只是mini-CTW型微量錐形雙螺桿混合機的預(yù)先升 溫為85 °C，獲得植入劑。
[0153] 試驗例11實施例19-20植入劑-體外釋放試驗
[0154] 取實施例19、20的羅替戈汀植入劑，按試驗例1方法進行體外釋放試驗。加入實 施例18后體外釋放數(shù)據(jù)見表11，體外釋藥曲線見圖11。
[0155] 表11實施例18-20植入劑不同時間的累積釋放度（％ )
[0156]
[0157] 體外釋放結(jié)果顯示，熔融溫度75°C與80°C制備的植入劑，其體外釋放相似，但 80°C制備的植入劑外形較好，載藥更均勻；而熔融溫度為85°C制備的植入劑，其體外釋放 明顯加快，釋藥周期縮短。
【主權(quán)項】
1. 一種羅替戈汀及其衍生物或其藥用鹽的植入劑，包含： 羅替戈汀及其衍生物或其藥用鹽、至少二種聚丙交酯乙交酯（PLGA)，其丙交酯和乙交 酯的聚合比為95:5-5:95,相對于植入劑總重量，所述羅替戈汀及其衍生物或其藥用鹽的含 量為20-40 %，優(yōu)選25-35 %，最優(yōu)選30 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入劑，其中還包含水溶性的藥用輔料，所述至少二種聚丙 交酯乙交酯（PLGA)的含量為45-79%，優(yōu)選55-73%，最優(yōu)選65%;所述水溶性的藥用輔料 的含量為1-15%，優(yōu)選2% -10%，最優(yōu)選5%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項所述的植入劑，其中所述至少二種聚丙交酯乙交酯（PLGA) 的丙交酯和乙交酯聚合比為75:25-25:75。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項所述的植入劑，其中所述至少二種聚丙交酯乙交酯（PLGA) 中含有第一種PLGA和第二種PLGA，其中第一種PLGA的分子量為30000-100000道爾頓，優(yōu) 選50000-90000道爾頓，最優(yōu)選70000道爾頓，第一種PLGA的特性粘度為0. 30-0. 90dL/ g，優(yōu)選范圍0. 30-0. 70dL/g，更優(yōu)選范圍0. 50dL/g;第二種PLGA的分子量為5000-35000 道爾頓，優(yōu)選6000-20000道爾頓，最優(yōu)選12000道爾頓，第二種PLGA的特性粘度為 0. 05-0. 30dL/g，優(yōu)選范圍 0. 05-0. 20dL/g，更優(yōu)選范圍 0. 10dL/g;第一種PLGA和第二種 PLGA的重量比為95 :5-5 :95。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的植入劑，其中所述第一種PLGA的丙交酯和乙交酯聚合比為 75:25,特性粘度為0. 50dL/g，分子量為70000,所述第二種PLGA的丙交酯和乙交酯聚合比 為50:50,特性粘度為0. 10dL/g，分子量為6000。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的植入劑，其中相對于所述植入劑總重量，所述第一種PLGA和 第二種PLGA的含量為45-79 %，優(yōu)選55-73 %，最優(yōu)選65 % ;所述水溶性的藥用輔料的含量 為1-15%，優(yōu)選2% -10%，最優(yōu)選5%。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的植入劑，其中所述第一種PLGA相對于植入劑總重量含量為 45 %，所述第二種PLGA相對于植入劑總重量含量為20 %。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水溶性的藥用輔料，其選自葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、 β-環(huán)糊精，優(yōu)選甘露醇、葡萄糖，更優(yōu)選甘露醇。9. 權(quán)利要求1-2任一項所述的植入劑在制備治療與多巴胺受體有關(guān)的疾病和/或治療 帕金森氏癥的藥物中的用途。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述植入劑是以非腸道給藥。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種羅替戈汀、其衍生物或羅替戈汀、其衍生物藥用鹽的植入劑，包含羅替戈汀、其衍生物或羅替戈汀、其衍生物藥用鹽、至少二種聚丙交酯乙交酯(PLGA)，其丙交酯和乙交酯的聚合比為95:5-5:95，可以加入至少一種水溶性的藥用輔料。根據(jù)本發(fā)明制備的植入劑適合病人長期給藥，釋藥期間釋放更加穩(wěn)定，沒有藥物釋放初期停滯現(xiàn)象。
【IPC分類】A61K47/38, A61K9/00, A61K47/26, A61K47/34, A61P25/16, A61K31/381
【公開號】CN105310974
【申請?zhí)枴緾N201410377568
【發(fā)明人】王愛萍, 劉艷香, 劉萬卉, 王濤, 張曉喜, 王文艷, 孫考祥
【申請人】山東綠葉制藥有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2014年8月1日