經(jīng)動(dòng)脈的藥物遞送的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于局部遞送治療肝癌的治療劑的方法、裝置和組合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 肝臟是脊椎動(dòng)物和一些其他動(dòng)物中存在的重要器官。它在新陳代謝中起主要作用 并且在體內(nèi)具有多種功能，包括糖原儲(chǔ)存、紅血細(xì)胞的分解、血漿蛋白合成、激素生成和解 毒。肝與兩個(gè)大的血管、即肝動(dòng)脈和門靜脈連接。肝動(dòng)脈運(yùn)送來自主動(dòng)脈的血液，而門靜脈 運(yùn)送含有來自整體胃腸道以及來自脾和胰的經(jīng)消化的營養(yǎng)的血液。這些血管細(xì)分成毛細(xì)血 管，其之后導(dǎo)入小葉。每個(gè)小葉由數(shù)百萬的肝細(xì)胞組成，肝細(xì)胞是基礎(chǔ)代謝細(xì)胞。肝臟獲得 來自肝門靜脈和肝動(dòng)脈的雙重血液供應(yīng)。
[0004] 在肝臟自身出現(xiàn)的原發(fā)性肝癌、或者受在其他部位形成而之后擴(kuò)散到肝臟的癌癥 會(huì)影響肝臟。肝臟中的癌癥是繼發(fā)的或轉(zhuǎn)移的，這意味著它們在身體的其他地方開始并擴(kuò) 散至肝臟。肝細(xì)胞癌（HCC)是最常見的肝癌之一。根據(jù)癌癥的階段，通過利用導(dǎo)管經(jīng)動(dòng)脈 遞送的栓塞小球的使用可以阻斷對癌癥的動(dòng)脈血供應(yīng)。栓塞小球可以局部遞送抗癌藥物， 其可以是放射性的。
[0005] 最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)栓塞小球造成經(jīng)處理的腫瘤組織缺氧，這導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子 (VEGE)上調(diào)并以刺激血管生成作為結(jié)果。因此，最近研究已經(jīng)涉及全身遞送的藥物如索拉 非尼（Sorafenib)和阿瓦斯?。ˋvastin)來防止腫瘤中的血管生成。然而，藥物的全身遞 送具有缺點(diǎn)，如全身毒性和在疾病部位降低的生物利用度。另外，一些藥物難以配制為用于 全身遞送。因此，存在對遞送藥物以防止血管生成而沒有全身遞送的缺點(diǎn)的需求。
[0006] 援引并入
[0007] 本說明書中提及的所有公布和專利申請?jiān)诖送ㄟ^引用并入本文，并入的程度為具 體地并單個(gè)地指示每個(gè)公布或?qū)＠暾堃酝ㄟ^引用并入，并且充分陳述每個(gè)所述單個(gè)公布 或?qū)＠暾?，包括任何附圖。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在一個(gè)方面，本文提供了在有需要的對象中治療肝癌的方法。方法包括以下步驟： 將生物可再吸收的聚合物支撐架布置在直接服務(wù)于患病肝臟或其中的癌組織的血管的內(nèi) 腔中，其中生物可再吸收的聚合物支撐架包括聚合物基體和任選地在基體上的涂層，其中 第一治療劑包埋在或浸漬在基體、任選存在的涂層、或兩者中；其中在支撐架布置一段時(shí)間 后從支撐架上釋放治療有效量的第一治療劑。
[0009] 在一個(gè)方面，本文提供了藥物洗脫裝置。該裝置包括（1)生物可再吸收的聚合物 支撐架，其包括聚合物基體和任選地在基體上的涂層；（2)第一治療劑，其選自抗VEGF抗 體、抗EGFR抗體、小分子抗血管生成藥物和其任意組合；和（3)任選地第二治療劑，其選自 抗增生劑、抗炎劑、抗腫瘤劑和其任意組合。治療劑包埋或浸漬在聚合物基體、任選存在的 涂層、或兩者中。
[0010] 在一個(gè)方面，本文提供了用于經(jīng)動(dòng)脈遞送治療劑至血管的藥物組合物。該組合物 包含（1)第一治療劑，其為選自抗VEGF抗體、抗EGFR抗體、小分子抗血管生成藥物和其任 意組合的抗血管生成劑；（2)任選的第二治療劑，其選自抗增生劑、抗炎劑、抗腫瘤劑和其 任意組合；和（3)它的聚合物載體。聚合物載體可以是包含一種或更多種不同聚合物分子 結(jié)構(gòu)的可注射水凝膠，所述聚合物分子結(jié)構(gòu)可以是惰性的或具有當(dāng)被激活時(shí)可允許它們彼 此反應(yīng)的結(jié)構(gòu)。為了允許聚合物彼此反應(yīng)，組合物還應(yīng)包含（4)激活緩沖液或激活劑。本 發(fā)明的另外的方面會(huì)是有治療劑或在聚合物顆粒內(nèi)遞送的藥劑和任選地有在可注射水凝 膠內(nèi)遞送的聚合物顆粒，所述可注射水凝膠包含一種或更多種不同聚合物分子結(jié)構(gòu)，所述 聚合物分子結(jié)構(gòu)可以是惰性的或具有當(dāng)被激活時(shí)可允許它們彼此反應(yīng)的結(jié)構(gòu)。為了允許聚 合物彼此反應(yīng)，組合物還應(yīng)包含（4)激活緩沖液或激活劑。本文還提供了治療肝癌的方法。 方法包括經(jīng)動(dòng)脈遞送上述藥物組合物至直接服務(wù)于患病肝臟或其中的癌組織的血管。還提 供了用于治療肝癌的上述藥物組合物，其中所述治療包括遞送上述藥物組合物至直接服務(wù) 于患病肝臟或其中的癌組織的血管。還提供了用于治療肝癌的上述藥物組合物，其中藥物 組合物將被遞送至直接服務(wù)于患病肝臟或其中的癌組織的血管。
[0011] 在一個(gè)方面，提供了用于治療肝癌的水凝膠，包括提供包含可交聯(lián)組分的組合物、 提供藥物學(xué)有效量的治療劑至組合物、使可交聯(lián)組分交聯(lián)以形成水凝膠、和遞送含有治療 劑的水凝膠至直接服務(wù)于患病肝臟或其中的癌組織的血管。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，治療劑的局部遞送或經(jīng)動(dòng)脈遞送與治療的全身遞送相組合， 其中遞送的兩種模式是彼此相加的或協(xié)同的。示例性全身遞送包括經(jīng)口施用和靜脈內(nèi)注射 或灌注。
[0013] 在一個(gè)方面，本文提供了用于在有其需要的對象中治療肝癌的生物可再吸收的聚 合物支撐架，其中生物可再吸收的聚合物支撐架包括聚合物基體和任選地在基體上的涂 層，其中第一治療劑包埋在或浸漬在基體、任選存在的涂層、或兩者中；并且治療包括將生 物可再吸收的聚合物支撐架布置在直接服務(wù)于患病肝臟或其中的癌組織的血管的內(nèi)腔中； 和在支撐架布置一段時(shí)間后從支撐架上釋放治療有效量的第一治療劑。
[0014] 在一個(gè)方面，本文提供了用于在有其需要的對象中治療肝癌的生物可再吸收聚合 物支撐架，其中生物可再吸收的支撐架將被布置在直接服務(wù)于患病肝臟或其中的癌組織的 血管的內(nèi)腔中，生物可再吸收聚合物支撐架包括聚合物基體和任選地在基體上的涂層，其 中第一治療劑包埋在或浸漬在基體、任選存在的涂層、或兩者中，并且生物可再吸收聚合物 支撐架能夠在支撐架布置一段時(shí)間后釋放治療有效量的第一治療劑。
【附圖說明】
[0015] 圖1描繪了一種示例性的支撐架。
[0016] 圖2描繪了以平面或平面化視圖示出的示例性支架圖案。
[0017] 圖3描繪了一種示例性的可注射水凝膠遞送系統(tǒng)。
[0018] 圖4(4A和4B)描繪了可以用來形成可注射水凝膠體系的示例性多功能PEG的化 學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0019] 圖5 (5A和5B)描繪了經(jīng)交聯(lián)的多功能化的PEG的4+4中間體的形成。
[0020] 發(fā)明詳述
[0021]
[0022] 應(yīng)理解，本申請、包括權(quán)利要求書通篇中單數(shù)的使用包括復(fù)數(shù)，除非另有明確說 明；反之亦然。即，在名詞前不加數(shù)量詞應(yīng)被理解為指一個(gè)或更多個(gè)。非限制性實(shí)例有："治 療劑"應(yīng)理解為包括一種該藥劑，兩種該藥劑，或者在恰當(dāng)?shù)沫h(huán)境下，如治療患病組織的技 術(shù)人員所確定的，甚至更多種該藥劑，除非明確陳述或根據(jù)上下文不意在指這種情況是明 確地明顯的。同樣的，"生物可降解聚合物"是指單個(gè)聚合物或兩種或更多種聚合物的混合 物，再者，除非明確陳述或根據(jù)上下文不意在指這種情況是絕對明顯的。
[0023] 如本文中所使用的，"基本上的"或"基本上地"意思是該形容詞或副詞的對象不 是該對象的完整實(shí)例，但是技術(shù)人員會(huì)立刻有理由想到統(tǒng)稱。即，當(dāng)被詞語"基本上"修飾 時(shí)，應(yīng)理解的是會(huì)將修飾語的對象理解為足夠接近本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公認(rèn)的在該對象 的一般種類內(nèi)。
[0024] 本文中使用的其他詞語或近似表達(dá)，如"約"或"大約"，當(dāng)其用來描述數(shù)量值或范 圍時(shí)同樣地應(yīng)理解為是指本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)容易想到的足夠接近以在該數(shù)或范圍的庇護(hù) 內(nèi)的與具體數(shù)不同的或在實(shí)際范圍之外的值。至少，"約"或"大約"應(yīng)理解為指給定數(shù)值或 范圍起始點(diǎn)和終點(diǎn)的±15%。
[0025] 如本文中所使用的，"治療"是指施用治療有效量的治療劑至受患病組織折磨的患 者。
[0026] "對象"是指可能從使用本文的方法獲益的任意物種，但是當(dāng)前優(yōu)選哺乳動(dòng)物和最 優(yōu)選人類。
[0027] 如本文中所使用的，"組織"是指作為總體執(zhí)行相同功能的任意細(xì)胞群。
[0028] 如本文中所使用的，"肝癌"是指原發(fā)性肝癌或繼發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌。術(shù)語"肝癌" 可以與術(shù)語"肝腫瘤"交換使用。
[0029] 如本文中所使用的，"患病肝臟"是指被癌癥影響的肝臟。
[0030] 如本文中所使用的，"治療劑"是指當(dāng)以治療有效量施用至患者時(shí)對患者的健康和 幸福具有治療性有益效果的任意物質(zhì)。對患者的健康和幸福的治療性有益效果包括但不限 于：（1)治愈疾??；(2)減慢疾病進(jìn)展；（3)引起疾病退化；或者，（4)緩解疾病的一個(gè)或更多 個(gè)癥狀。術(shù)語"治療劑"可以指生物的或小分子的藥物并因此在一些情況下可以與術(shù)語"生 物劑"或"藥物"交換地使用。
[0031] 如本文中所使用的，"生物劑"是指通過生物過程產(chǎn)生的藥用制劑。例如，抗體可以 被認(rèn)為是生物劑。
[0032] "治療有效量"是指會(huì)對受此折磨的患者的健康和幸福具有有益效果的治療劑的 量，所述有益效果可以是治愈的或緩和的。治療有效量可以以單個(gè)推注、以間歇推注、以短 期、中期或長期持續(xù)釋放制劑或以這些的任意組合來施用。如本文中所使用的，短期持續(xù)釋 放是指在約一小時(shí)至約3天的時(shí)間期間施用治療有效量的治療劑。中期持續(xù)釋放是指在約 3天至約4周的時(shí)間期間施用治療有效量的治療劑，而長期持續(xù)釋放是指在超過月4周的任 意時(shí)間期間、但目前特別是約4周至約1年期間遞送治療有效量。治療有效量還可以由可 植入的藥物洗脫裝置如藥物洗脫支架釋放。
[0033] 如本文中所提供的，"生物可再吸收的聚合物支撐架"是指由一種或更多種生物可 再吸收的聚合物制成的結(jié)構(gòu)。在一些實(shí)施方案中，生物可再吸收的聚合物支撐架是可植入 的裝置，如支架。在一些實(shí)施方案中，生物可再吸收的聚合物支撐架包括聚合物基體和沉積 在基體上的涂層。
[0034] 水凝膠是水溶性聚合物的三維的、交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。水凝膠實(shí)際上可以由包含多種化學(xué) 組合物的任何水溶性聚合物制備?？梢允褂玫慕宦?lián)方法包括UV光聚合和各種化學(xué)的和物 理的交聯(lián)技術(shù)?；瘜W(xué)交聯(lián)技術(shù)包括使用具有反應(yīng)性官能基團(tuán)的預(yù)官能化的聚合物和/或交 聯(lián)劑。物理交聯(lián)技術(shù)包括在聚合物環(huán)境中PH、溫度、光、離子強(qiáng)度等的觸發(fā)變化。物理交聯(lián) 技術(shù)還包括使用形態(tài)學(xué)變化，如結(jié)晶度、沉淀，或使用氫鍵。
[0035] "生物可吸收的"或"生物可再吸收的"是指聚合物、聚合物支撐架、或聚合物基質(zhì) 能夠通過生物吸收被吸收。
[0036] 如本文中所使用的，術(shù)語"生物降解"包括通過其可以在患者體內(nèi)將聚合物處理掉 的所有途徑，其包括生物吸收、生物再吸收等。降解通過水解、酶促反應(yīng)和其他化學(xué)反應(yīng)發(fā) 生。生物降解可以在延長的時(shí)間段，例如2-3年期間進(jìn)行。術(shù)語"生物穩(wěn)定的"是指聚合物 在生理狀態(tài)下不會(huì)生物降解或生物吸收，或者聚合物經(jīng)過很長的時(shí)間期間、例如超過5年 或超過10年十分緩慢地生物降解或生物吸收。
[0037] 如本文中所使用的，"內(nèi)腔"是指管狀器官如血管的腔。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，內(nèi) 腔是指血管如動(dòng)脈的腔。
[0038] 如本文中所使用的，"載體"是指構(gòu)成藥物洗脫裝置或藥物組合物的連續(xù)相的物 質(zhì)。在藥物洗脫裝置中，載體可以指生物可吸收的支撐架。
[0039] 如本文中所使用的，"生物相容的"是指特征在于以下方面的材料的性能：材料或 其生理降解產(chǎn)物對活組織無毒性或是至少最低限度的毒性；對活組織無害或是至少最低限 度地且可修復(fù)地?fù)p害活組織；和/或在活組織中不引起免疫反應(yīng)或至少最低限度地并可控 制地引起免疫反應(yīng)。
[0040] 如本文中所使用的，"導(dǎo)管"是指能夠被插入到體腔、管或血管中的管。導(dǎo)管允許流 體或氣體的施用或允許外科器械進(jìn)入。在多數(shù)使用中，導(dǎo)管是細(xì)小的、柔性的管（"軟"導(dǎo) 管）。
[0041 ] "經(jīng)動(dòng)脈遞送"或"經(jīng)動(dòng)脈地遞送"是指將包含治療劑的支撐架或水凝膠遞送穿過 動(dòng)脈至任意癌組織、或至患病肝臟或其中的癌組織，例如穿過直接服務(wù)于患病肝臟或其中 的癌組織的動(dòng)脈。
[0042] "直接服務(wù)于"是指流過動(dòng)脈的血液穿過迷路僅以一個(gè)方向行進(jìn)，包括動(dòng)脈一小動(dòng) 脈一后微動(dòng)脈一毛細(xì)血管一毛細(xì)血管后微靜脈一小靜脈一靜脈。如本文中所使用的，直接 服務(wù)于患病組織的動(dòng)脈是指足夠接近患病組織的動(dòng)脈，進(jìn)入該動(dòng)脈的血液必須借助于循環(huán) 系統(tǒng)行進(jìn)入并穿過患病組織以使得本發(fā)明的生物可再吸收的聚合物被全部地或主要地截 留在靶標(biāo)患病組織中。這種動(dòng)脈包括但不限于肝動(dòng)脈。
[0043] 生理狀態(tài)僅指構(gòu)成哺乳動(dòng)物身體的物理的、化學(xué)的和生物化學(xué)的環(huán)境并且包括但 不限于pH、溫度、酶、和破壞細(xì)胞如巨噬細(xì)胞的存在。
[0044] 肝癌及其治療
[0045] 本發(fā)明涉及用于經(jīng)動(dòng)脈局部遞送治療肝癌的治療劑的方法、裝置和組合物。
[0046] 局部藥物遞送可以維持治療上有效的局部暴露和減少的全身暴露（例如峰值濃 度和曲線下面積）以使對患者的潛在的副作用（例如胃腸道穿孔、不完全的傷口愈合、出血 問題）最小化。
[0047] 在本發(fā)明中，使用可植入的藥物洗脫裝置如可植入的藥物洗脫支架或藥物組合 物，如含藥物的微粒或納米顆粒、含藥物的珠、含藥物的水凝膠、或其任意組合來將一種或 更多種治療劑局部地并經(jīng)動(dòng)脈地遞送至肝癌組織。局部遞送的方法適合于可植入藥物洗脫 裝置和藥物組合物的使用。在此，肝癌包括原發(fā)性的和繼發(fā)性的或轉(zhuǎn)移性的肝癌。
[0048] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、裝置和組合物被用來通過經(jīng)動(dòng)脈局部遞送一 種或更多種治療劑來治療肝癌。在上述情況的每一個(gè)種中，將抗血管生成劑、其他類型的抗 癌劑、或其任意組合直接地遞送到患病肝臟或其中的癌組織中。治療劑到肝臟中的局部遞 送具有以下優(yōu)點(diǎn)：使患病肝臟和因此的癌