，由此防止未閉塞的微 循環(huán)供養(yǎng)腫瘤并提供細(xì)胞毒素和抗VEGF化合物的雙重藥物遞送。
[0237] 實施例9:
[0238] 將與實施例1中相同類型的快速膠凝的水凝膠直接遞送至腫瘤作為單獨的局部 抗VEGF治療。例如，氣囊導(dǎo)管針可以在X射線引導(dǎo)下在腫瘤四周（癌周的）或在腫瘤內(nèi) (病灶內(nèi)的）注射含有抗VEGF劑的水凝膠。水凝膠不僅會包封并隔離腫瘤還會提供藥物的 局部持續(xù)釋放。
[0239] 在以上實施例中，佐他莫司可以與抗VEGF治療組合。除佐他莫司之外，還有另外 的mTOR抑制劑應(yīng)被考慮，包括西羅莫司、biolimus、依維莫司、deforolimus和SAR-943。特 別注意的是SAR-943 (Novartis)，其比佐他莫司強效10至100倍。考慮到SAR-943更強的 效力，可以使用較少的藥物來獲得相同量的抑制或施用相同或更對的藥物來延長釋放的時 間。
[0240] 盡管已經(jīng)示出并描述本發(fā)明的具體實施方案，但是在不背離廣義方面的本發(fā)明的 情況下進行改變和修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言應(yīng)是明顯的。因此，所附權(quán)利要求會在其 范圍內(nèi)涵蓋落入本發(fā)明的實際精神和范圍的所有的這種變化和修飾。
【主權(quán)項】
1. 一種用于在有需要的對象中治療肝癌的生物可再吸收聚合物支撐架，其中 所述生物可再吸收聚合物支撐架包括聚合物基體和任選地在基體上的涂層，其中第一 治療劑包埋或浸漬在所述基體、任選存在的涂層、或二者中；和 治療包括將所述生物可再吸收聚合物支撐架布置在直接服務(wù)于患病肝臟或其中的癌 組織的血管的內(nèi)腔中；和在支撐架布置一段時間后從所述支撐架上釋放治療有效量的所述 第一治療劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述血管是患病肝臟 或其中的癌組織的供血動脈近端。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述肝癌是肝細(xì)胞癌 (HCC)、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌或肝胚細(xì)胞瘤。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中治療還包括遞送栓塞 珠至腫瘤的步驟，其中所述栓塞珠包埋有放射性同位素、放射性的抗腫瘤藥物或化療藥物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述癌組織由于被包 埋在肝中的栓塞珠阻斷動脈血液供應(yīng)而處于缺氧狀態(tài)。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述栓塞珠是生物可 吸收的。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述第一治療劑是抗 血管生成劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述抗血管生成劑選 自抗VEGF單克隆抗體、抗EGFR單克隆抗體、小分子抗血管生成劑和其任意組合。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中抗VEGF抗體是阿瓦斯 ??；抗EGRF抗體是ABT-806 ;小分子藥物選自索拉非尼、利尼伐尼（ABT-869)、ABT-348和其 任意組合。10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述抗血管生成劑 是索拉非尼或利尼伐尼（ABT-869)。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述基體或所述涂 層或兩者還包含第二治療劑。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述第二治療劑是 mTOR抑制劑。13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述第二治療劑選 自抗增殖劑、抗炎劑和抗腫瘤劑。14. 根據(jù)權(quán)利要求11所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述第二治療劑選 自紫杉醇、佐他莫司、依維莫司、西羅莫司、他克莫司、biolimus、deforolimus、SAR-943、常 山酮、抗TNF劑和其任意組合。15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述基體包含選自 以下的生物可吸收的聚合物：聚（DL-丙交酯）、聚（L-丙交酯）、聚（D-丙交酯）、聚（L-丙交 酯-共-D,L-丙交酯）、polymandelide、聚乙交酯、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（D,L-丙 交酯-共-乙交酯）、聚（L-丙交酯-共-乙交酯）、聚（酯酰胺）、聚（原酸酯）、聚（乙醇 酸-共-碳酸三亞甲基酯）、聚（D，L-丙交酯-共-碳酸三亞甲基酯）、聚（碳酸三亞甲基 酯）、聚（丙交酯-共-己內(nèi)酯）、聚（乙交酯-共-己內(nèi)酯）、聚（酪氨酸酯）、聚酸酐、其 衍生物、和其組合。16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用途的生物可再吸收聚合物支撐架，其中所述涂層是包含選 自以下的生物可吸收的聚合物的聚合物基質(zhì)：聚（DL-丙交酯）、聚（L-丙交酯）、聚（D-丙交 酯）、聚（L-丙交酯-共-D,L-丙交酯）、polymandelide、聚乙交酯、聚（丙交酯-共-乙交 酯）、聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）、聚（L-丙交酯-共-乙交酯）、聚（酯酰胺）、聚（原 酸酯）、聚（乙醇酸-共-碳酸三亞甲基酯）、聚（D，L-丙交酯-共-碳酸三亞甲基酯）、聚 (碳酸三亞甲基酯）、聚（丙交酯-共-己內(nèi)酯）、聚（乙交酯-共-己內(nèi)酯）、聚（酪氨酸 酯）、聚酸酐、其衍生物、和其組合。17. -種藥物洗脫裝置，其包括： 生物可吸收聚合物支撐架，其包括聚合物基體和任選地在基體上的涂層， 第一治療劑，其為選自以下的抗血管生成劑：抗VEGF抗體、抗EGFR抗體、小分子抗血管 生成藥物和其任意組合； 任選的第二治療劑，其選自抗增殖劑、抗炎劑和抗腫瘤劑； 其中所述治療劑被并入在所述聚合物基體或者任選存在的涂層、或兩者中。18. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物洗脫裝置，所述藥物洗脫裝置為支架。19. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物洗脫裝置，其中抗VEGF抗體是阿瓦斯?。豢笶GRF抗 體是ABT-806 ;小分子藥物選自索拉非尼、利尼伐尼（ABT-869)、ABT-348和其任意組合。20. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物洗脫裝置，其中所述第一治療劑是利尼伐尼 (ABT-869)。21. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物洗脫裝置，其包含選自以下的第二治療劑：紫杉醇、佐 他莫司、依維莫司、西羅莫司、他克莫司、biolimus、deforolimus、SAR-943、常山酮、抗TNF 劑和其任意組合。22. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物洗脫裝置，其中所述基體包含選自以下的生物可再吸 收的聚合物：聚（DL-丙交酯）、聚（L-丙交酯）、聚（L-丙交酯）、聚（L-丙交酯-共-D,L-丙 交酯）、polymandelide、聚乙交酯、聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（D,L-丙交酯-共-乙 交酯）、聚（L-丙交酯-共-乙交酯）、聚（酯酰胺）、聚（原酸酯）、聚（乙醇酸-共-碳酸 三亞甲基酯）、聚（D，L-丙交酯-共-碳酸三亞甲基酯）、聚（碳酸三亞甲基酯）、聚（丙交 酯-共-己內(nèi)酯）、聚（乙交酯-共-己內(nèi)酯）、聚（酪氨酸酯）、聚酸酐、其衍生物、和其組 合。23. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物洗脫裝置，其中所述涂層是包含選自以下的生物可再 吸收的聚合物的聚合物基質(zhì)：聚（DL-丙交酯）、聚（L-丙交酯）、聚（L-丙交酯）、聚（L-丙交 酯-共-D,L-丙交酯）、polymandelide、聚乙交酯，聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚（D,L-丙 交酯-共-乙交酯）、聚（L-丙交酯-共-乙交酯）、聚（酯酰胺）、聚（原酸酯）、聚（乙醇 酸-共-碳酸三亞甲基酯）、聚（D，L-丙交酯-共-碳酸三亞甲基酯）、聚（碳酸三亞甲基 酯）、聚（丙交酯-共-己內(nèi)酯）、聚（乙交酯-共-己內(nèi)酯）、聚（酪氨酸酯）、聚酸酐、其 衍生物、和其組合。24. -種用于經(jīng)動脈遞送生物活性劑至動脈的藥物組合物，所述組合物包含： 藥物學(xué)有效量的第一治療劑，其中所述第一治療劑為選自以下的抗血管生成劑：抗 VEGF單克隆抗體、抗EGFR單克隆抗體、小分子抗血管生成劑和其任意組合， 任選的第二治療劑，其選自抗增殖劑、抗炎劑和抗腫瘤劑，和 所述治療劑的聚合物載體。25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中抗VEGF抗體是阿瓦斯??；抗EGRF抗體 是ABT806 ;小分子藥物選自索拉非尼、利尼伐尼（ABT869)、ABT-348和其任意組合。26. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中所述載體是聚合物微粒或納米顆粒，其 中所述治療劑被并入在所述聚合物微?；蚣{米顆粒中。27. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中所述聚合物微粒或納米顆粒由選自以下 的生物可吸收的聚合物制成：聚（酯酰胺）、聚酯、聚（環(huán)氧烷烴）或其任意組合。28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述生物可吸收的聚合物選自PEA-40、 PLLA、PDLA、PLGA、PCL、PEG和其嵌段共聚物或其共混物。29. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中所述載體是水凝膠。30. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中所述水凝膠是可原位交聯(lián)的水凝膠。31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中所述可原位交聯(lián)的水凝膠是具有選自以 下的多個可交聯(lián)基團的PEG/PEG水凝膠：硫醇/NHS、硫醇/丙烯酸酯、硫醇/硫醇、丙烯酸 酯/丙烯酸酯、硫醇/乙烯砜、胺/NHS、和胺/醛。32. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中所述可原位交聯(lián)的水凝膠由對溫度、pH 或兩者敏感的惰性聚合物形成。33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中對溫度敏感的聚合物選自PEG-PLLA-PEG 三嵌段共聚物、PEG-PDLA-PEG三嵌段共聚物或TOLA-PEG-PDLA三嵌段共聚物、 PEG-PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物或PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物、PCL-PEG-PCL共聚物 或PEG-PCL-PEG共聚物、PCTC-PEG-PCTC共聚物或PEG-PCTC-PEG共聚物、和由PEG、PPG和 PHB組成的多嵌段共聚物，其中對pH-溫度敏感的聚合物選自O(shè)SM-PCLA-PEG-PCLA-OSM、 OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM、PAE-PCL-PEG-PCL-PAE五嵌段共聚物、PCL-PEG-PCL-PAU、 (PEG-PAU)m、PAA-PEG-PAA和PAE-PEG-PAEo34. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中經(jīng)活化的官能聚合物選自PEG-PLLA-PEG 三嵌段共聚物、PEG-PDLA-PEG三嵌段共聚物或TOLA-PEG-PDLA三嵌段共聚物、 PEG-PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物或PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物、PCL-PEG-PCL共聚物 或PEG-PCL-PEG共聚物、PCTC-PEG-PCTC共聚物或PEG-PCTC-PEG共聚物、和由PEG、PPG和 PHB組成的多嵌段共聚物，其中對pH-溫度敏感的聚合物選自O(shè)SM-PCLA-PEG-PCLA-OSM、 OSM-PCGA-PEG-PCGA-OSM、PAE-PCL-PEG-PCL-PAE五嵌段共聚物、PCL-PEG-PCL-PAU、 (PEG-PAU)m、PAA-PEG-PAA和PAE-PEG-PAE〇35. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中所述第一治療劑是抗VEGF抗體或抗 EGRF抗體。36. 根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其還包含栓塞珠。37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述栓塞珠包埋有放射性同位素、放射 性抗腫瘤藥物或化療藥物。38. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其包含選自以下的第二治療劑：紫杉醇、佐他 莫司、依維莫司、他克莫司、biolimus、西羅莫司、deforolimus、SAR-943、常山酮、和抗TNF 劑。39. -種如權(quán)利要求24中所限定的用于治療肝癌的藥物組合物，其中所述治療包括遞 送如權(quán)利要求24中所限定的藥物組合物至直接服務(wù)于患病肝臟或其中的癌組織的血管。40. -種用于治療肝癌的水凝膠，其中所述治療包括 提供包含可交聯(lián)組分的組合物， 提供藥物學(xué)有效量的治療劑至所述組合物， 使可交聯(lián)組分交聯(lián)以形成水凝膠，和 遞送含有所述治療劑的水凝膠至直接服務(wù)于患病肝臟或其中的癌組織的血管。41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的水凝膠，其中所述治療劑為選自以下的抗血管生成劑：抗 VEGF單克隆抗體、抗EGFR單克隆抗體、小分子抗血管生成劑和其任意組合。42. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的水凝膠，其中所述血管是患病肝臟或癌組織的供血動脈近 端。43. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的水凝膠，其中所述可交聯(lián)組分是對溫度、pH或兩者敏感的 可物理交聯(lián)的聚合物。44. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的水凝膠，其中所述可交聯(lián)組分是具有多個官能基團的可原 位交聯(lián)的PEG/PEG。45. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的水凝膠，其中使可交聯(lián)組分交聯(lián)的步驟是使官能基團具有 反應(yīng)性，包括使組合物暴露于水性環(huán)境以進行相互反應(yīng)；其中所述暴露包括：（i)將所述組 合物溶解在具有約1. 〇至5. 5的pH的第一緩沖溶液中以形成均勻的溶液，和（ii)添加具 有約6. 0至11. 0的pH的第二緩沖溶液至所述均勻的溶液。46. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的水凝膠，其中提供治療劑的步驟包括使治療劑并入聚合物 微?；蚣{米顆粒中。
【專利摘要】本文提供用于經(jīng)動脈局部遞送治療肝癌的治療劑的方法、裝置和組合物。
【IPC分類】A61L31/16, A61L31/06
【公開號】CN105324137
【申請?zhí)枴緾N201480006407
【發(fā)明人】米卡埃爾·特羅爾薩斯, 賽義德·候賽尼, 約翰·斯坦庫斯, 保羅·康西尼
【申請人】雅培心血管系統(tǒng)有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2014年1月27日
【公告號】EP2948198A1, US20140212355, WO2014117075A1