具有不同交聯(lián)度的交 聯(lián)透明質酸數(shù)個相的混合物，所述相通過共價鍵彼此連接。根據(jù)本發(fā)明的交聯(lián)方法得到的 水凝膠因此可表征為由不具有共交聯(lián)顆粒的單一"多結構化"的交聯(lián)相組成。
[0104] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述水凝膠可W基于透明質酸的衍生物，即基于由通過 化學途徑或任何其他途徑改性透明質酸分子得到的分子。
[0105] 根據(jù)本發(fā)明的水凝膠具有良好的通過針被擠出的能力和因此被執(zhí)業(yè)醫(yī)生在將被 治療的區(qū)域輕易注射的能力而運對于患者不設及疼痛和顯著的創(chuàng)傷。該優(yōu)點起因于源于本 發(fā)明交聯(lián)方法的"多結構化"復雜基質，所述復雜基質由于由在產品中交聯(lián)度較低的相的存 在引發(fā)的潤滑作用給出了提升更好的注射能力的可能性。
[0106] 根據(jù)本發(fā)明的水凝膠不包括共交聯(lián)的顆粒且不由共交聯(lián)的顆粒組成。運給出了較 含顆粒的產品顯著改善的安全性的優(yōu)勢（在短和/或中/長期較少的副作用和并發(fā)癥）和 增強的水凝膠融入/植入組織的能力（產物在組織中的更均勻分布）。
[0107] 由于它的"多結構化"特征，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠具有顯著的機械/流變粘彈性性 能（即粘性和彈性）。在根據(jù)本發(fā)明的水凝膠內至少2個相同或不同比例的具有不同交聯(lián) 度的相的存在給出了運樣的可能性，即最佳地滿足執(zhí)業(yè)醫(yī)生對治療期望區(qū)域同時觀察其解 剖、控制它的生理機制的需求和如果適用的話，所需的將允許其改正確定缺陷的機械/流 變性能（例如，用于在觀骨周圍產生體積的強彈性）。
[010引根據(jù)本發(fā)明的水凝膠具有良好的被"生物植入"組織的能力。它的"多結構化"基 質提供了極好的允許產品至組織的優(yōu)化的滲透從而允許注射后創(chuàng)傷的限制和因此在注射 區(qū)域副作用例如疼痛的限制和任何注射后炎癥反應的限制。
[0109] 特征在于不同的相通過共價鍵彼此結合的事實的水凝膠的特定結構還通過改善 產品不解離并因此不向其他相鄰或更遠區(qū)域遷移一-尤其是在治療區(qū)域的機械應力的作 用下一-的能力而允許增強所施用的植入物的安全性。
[0110] 水凝膠的"多結構化"基質還給出具有高交聯(lián)度的相的同時保留可注射產品的可 能性，運引起水凝膠更好的存在期和因此美學或治療處理的功能的延長，進一步限制每次 醫(yī)療或外科手術的操作數(shù)量。
[0111] 來自本發(fā)明的植入物高安全水平與其特定復雜結構一-顯著地賦予其可根據(jù)被 治療的區(qū)域而調節(jié)和優(yōu)化的機械/流變和生物融合性能一-結合，使其成為一種用于一種 或數(shù)種可給予生物體益處的物質尤其是活性物質和/或生物實體例如細胞、濃縮的血小 板、基因、DNA片段或生長因子的受控和/或延遲釋放的產品的選擇。在產品中不同相、不 同交聯(lián)度和不同聚合物濃度的相的存在給出了運樣的可能性，即每種運些物質在不同時間 的釋放和因此優(yōu)化一種或數(shù)種用于局部或整體治療的生物源的活性成分或化合物的鹽析 和作用情況。
[0112] 根據(jù)本發(fā)明的水凝膠有利地通過注射入組織和/或活的人類和動物生物體的流 體而植入。
[0113] 也可WW不可注射形式使用根據(jù)本發(fā)明的水凝膠。在該情況下，執(zhí)業(yè)醫(yī)生通過借 助合適的醫(yī)療和/或外科器械使本發(fā)明的無菌產品沉積在被治療的區(qū)域而植入本發(fā)明的 無菌產品。
[0114] 根據(jù)本發(fā)明的水凝膠也用在用于局部應用的組合物中，根據(jù)合適的制劑例如用在 皮膚、頭發(fā)、指甲、眼角膜、牙齒、嘴唇、內部或外部粘膜和傷口上。在運種情況下，它可包含 可向被治療的區(qū)域提供一種或數(shù)種益處的所有的化合物，例如維生素，抗氧化劑，保濕分 子，蛋白質，具有或不具有藥理作用的活性物質，生物實體例如細胞、濃縮的血小板、基因、 DNA片段或生長因子，著色劑，顏料，氣味分子或芳香分子。運些化合物分散在水凝膠中，接 枝到一種或數(shù)種水凝膠聚合物，或包含或包裹在自身分散在水凝膠中的另一種材料中。
[0115] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，透明質酸或其一種鹽的總水凝膠濃度為0. 01-50mg/ml， 優(yōu)選l-35mg/ml，有利地 8-30mg/ml。
[0116] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠被部分或全部冷凍干燥W得到半固 體或粉末。
[0117] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠包含的一種或數(shù)種具有或不具有藥 理作用的天然或合成源的活性物質，例如抗氧化劑、抗炎劑、防腐劑、抗細菌劑、抗真菌劑、 抗癌劑、局部麻醉劑、蛋白質、激素，單獨或作為組合。運些活性物質或分散在水凝膠中，或 嫁接至一種或數(shù)種水凝膠聚合物中，或包含/包括在自身分散在水凝膠中另一種物質中。 在后者情況下，例如，可提及活性物質例如抗炎劑在W源自聚乳酸或聚e-己內醋的聚合 物為基礎的微球內的包裹。
[0118] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠包含分散在其交聯(lián)基質中的利多卡 因。
[0119] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠包含生物源例如細胞、濃縮血小板、 基因、DNA片段或生長因子的一種或數(shù)種化合物。運些化合物優(yōu)選分散在所述水凝膠中，但 它們也可W被嫁接到一種或數(shù)種水凝膠的聚合物上或包含/包裹在自身分散在所述水凝 膠中的另一種材料中。
[0120] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠包含分散在水凝膠的交聯(lián)基質中的 聚合物。例如可提及的有多糖、聚醋、聚酸酢、聚憐臘、聚e-己內醋、聚乳酸及其衍生物、聚 酸、聚丙締酷胺、N-乙締基化咯燒酬和丙締酸聚合物和生物學上可接受的衍生物。
[0121] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，根據(jù)本發(fā)明的水凝膠包含分散在水凝膠的交聯(lián)基質中的 礦物質。比如可提及的有徑憐灰石和憐酸=巧如0憐酸=巧。
[0122] 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將根據(jù)本發(fā)明的水凝膠就在其被施用至患者之前與一種 或數(shù)種對生物體提供益處的優(yōu)選無菌的其它物質混合。然后由最終使用者即執(zhí)業(yè)醫(yī)生或授 權人員根據(jù)合適的方法使用一種或數(shù)種混合設備實施混合，從而可產生令人滿意的混合物 和如果需要的話保持無菌。例如，可提及通過最終使用者通過如下方法混合根據(jù)本發(fā)明的 水凝膠和混合一種或數(shù)種化合物如活性物質、生物實體或礦物質：
[0123] -通過在2個容器（一個充滿根據(jù)本發(fā)明的水凝膠且另一個充滿將被分散在所述 水凝膠中的化合物）間進行往返（roundtrips),運些容器可例如為注射器，和
[0124]-通過同時擠出兩個容器（一個充滿根據(jù)本發(fā)明的水凝膠且另一個充滿將被分散 在所述水凝膠中的化合物）內的物質W在施用于患者之前并置所述不同的化合物和/或將 它們在另一容器中混合。
[01巧]本發(fā)明還設及根據(jù)先前所述的交聯(lián)方法得到的水凝膠的用于美學或治療應用的 用途。
[0126] 由本發(fā)明提供的益處使得使用根據(jù)先前描述的交聯(lián)方法得到的水凝膠用于在美 學和醫(yī)療中的多種應用尤其是用于在關于透明質酸的文獻中廣泛描述的那些（參見，例如 Volpietal.,Qirr.Med.Qiem. 2009, 16:1718-4f5)成為可能。
[0127] 根據(jù)本發(fā)明的水凝膠因此用于人類和動物的美學或醫(yī)療應用。它有利地通過注射 植入患者有機體但也可W不可注射的形成植入，且在該情況下，它被執(zhí)業(yè)醫(yī)生通過合適的 醫(yī)療和/或外科器械沉積在被治療的區(qū)域。最后，其可通過局部應用而使用。
[012引根據(jù)本發(fā)明的水凝膠特別用于：
[0129] -填充體積，
[0130]-在某些組織內產生空間，從而提升它們的最佳操作，
[0131]-取代生理流體或有缺陷的組織，
[0132]-刺激或提升組織的再生，
[0133]-保濕和保護組織，和
[0134]-遞送可對生物體有益處的物質和特別是活性物質和/或生物實體。
[0135] 作為例子，可提及凝膠在下列情況的使用：
[0136]-配制皮內或皮下可植入式組合物用于改善皮膚質量，或填充皺紋或恢復面部體 積（觀骨，下己，嘴唇，鼻子，……）或身體體積，
[0137]-配制具有保濕目的和/或向生物體提供不同性質的化合物例如維生素、抗氧化 劑、保濕分子、活性物質、生物實體、著色劑、顏料、氣味分子或芳香分子的化妝品或藥用化 妝品，
[013引-配制眼科學局部組合物例如用于長期保濕角膜，
[0139]-配制局部或可植入式組合物用于牙齒使用，例如用于填充牙周袋和/或用于刺 激牙齒周圍的組織再生，
[0140]-配制眼內可植入式組合物，特別是用于在白內障、青光眼，老花眼或玻璃體手術 中的應用，
[0141]-配制關節(jié)內可植入式組合物用于矯形外科學或風濕病學特別是在粘補有缺陷的 的滑液流體用于治療關節(jié)病和骨再造或軟骨再生的范圍內的應用，
[0142]-配制泌尿學可植入式組合物用于泌尿或大便失禁的治療的應用中，
[0143]-配制局部或可植入式組合物，其用在在治療纖維變性或用于改善傷口愈合范圍 內的醫(yī)學或通常的手術中，和
[0144]-配制局部或可植入式藥物組合物，其允許對于不同的醫(yī)學應用活性物質和/或 生物實體的延遲和/或受控釋放。 實施例
[0145] 現(xiàn)在將通過下面的實施例W非限制性方式說明本發(fā)明。
[0146] 透明質酸鋼、簇甲基纖維素鋼、鹽酸利多卡因、含憐巧徑憐灰石和在實施例中使用 的其他所有化合物具有高純度。
[0147] 通過測定通過給定針W12. 5mm/min的速率噴射包含在Iml玻璃注射器度DHypak SCF，lml長RF-PRTC)中的凝膠所需的力（牛頓）來確定所制備水凝膠的注射能力。
[0148] 在25 °C下使用AR2000電流計燈AInstruments)使用40mm平面-平面幾何結構和 1000ym間隙測定凝膠的流變性能。
[014引連施倆I1
[0150] 制備根據(jù)本發(fā)明的凝膠1
[0151]a)制備部分交聯(lián)的相A
[015引稱重4. 70g分子量約為3.OMDa且濕度水平為13. 8%的透明質酸鋼（NaHA)纖維， 向其添加45. 75g水性Iwt. %化OH溶液。
[0153] 實施纖維的水合作用Ih20min，具有使用小伊的規(guī)則的手動均化作用。
[0154] 將1. 41g在Iwt. %化OH溶液中被稀釋至1:5的1，4-下二醇二縮水甘油酸度孤巧 溶液添加至反應介質中，然后進行手動均化15min。
[0155] 將由此得到的凝膠分為=個相等的塊W制備下面的=個片段：
[0156]-片段1引入30°C恒溫槽比，然后用含肥1的憐酸鹽緩沖液稀釋W得到濃度為 20mg/ml的NaHA和中性抑（=相A'）。機械均化相A'IOmin(=凝膠A'）。
[0157]-片段2引入50°C恒溫槽2h，然后用含肥1的憐酸鹽緩沖液稀釋W得到濃度為 20mg/ml的NaHA和中性抑（=相A")。機械均化相A"IOmin(=凝膠A")。
[015引-片段3引入30°C恒溫槽比。
[0159] 用A表示所述得到的部分交聯(lián)的相。
[0160]b)制備部分交聯(lián)的相B
[016。 稱重5. 25g分子量約為3.OMDa且濕度水平為13. 8%的透明質酸鋼（NaHA)纖維， 向其添加45. 75g水性Iwt. %化OH溶液。
[0162] 實施纖維的水合作用Ih 20min，具有使用小伊的規(guī)則的手動均化作用。