高藥物載量的丁丙諾啡微球和生產(chǎn)其的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 有關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年3月15日提交的U.S.專(zhuān)利申請(qǐng)No. 13/837, 181的優(yōu)先權(quán)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本公開(kāi)涉及具有改善或增加的藥物載量和低初始迸發(fā)釋放的丁丙諾啡微球配制 劑，和產(chǎn)生其的方法。特別地，本公開(kāi)涉及通過(guò)改善活性劑比如丁丙諾啡相對(duì)微球形成過(guò)程 的分散相的溶解度來(lái)有效制備具有高藥物載量的持續(xù)釋放微球的方法以及制備具有變化 的藥物釋放持續(xù)時(shí)間的丁丙諾啡微球配制劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 丁丙諾啡是麻醉成癮的已知治療劑和可以用來(lái)治療其它病癥比如精神病障礙，抑 郁和精神分裂癥。丁丙諾啡一般以舌下片劑（可商購(gòu)為Suboxone)給予來(lái)治療成癮。然而， 通過(guò)該途徑來(lái)長(zhǎng)期保持治療是有問(wèn)題的，原因在于其在每次給藥之后由于藥物血漿濃度的 陡峭上升和下降而帶來(lái)戒斷癥狀?；颊咭缽男院蜑E用可能也是該治療方法的缺點(diǎn)。
[0005] 丁丙諾啡的其它已知遞送方法包括透皮貼劑，芝麻油基配制劑，生物可降解和非 生物可降解的植入物-其給予能夠是疼痛的，原因在于它們需要在植入位點(diǎn)局部麻醉。持 續(xù)釋放可注射微球配制劑會(huì)保持穩(wěn)定的血漿濃度，預(yù)防戒斷癥狀。
[0006] 含丁丙諾啡的可注射聚合物溶液已開(kāi)發(fā)用來(lái)提供持續(xù)釋放丁丙諾啡。在注射 時(shí)，溶劑從注射位置擴(kuò)散，使得含丁丙諾啡的聚合物基質(zhì)以受控速率釋放藥物。然而， 鑒于InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirements forRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)和U.S.Pharmacopeial Convention，所用的溶劑比如N-甲基吡咯烷酮，在該系統(tǒng)中有毒性。
[0007] 雖然數(shù)種方法已用來(lái)實(shí)現(xiàn)持續(xù)釋放可注射配制劑，但是微球具有過(guò)低而無(wú)商業(yè)活 力的藥物載量-小于約2%，其用額外的聚合物包衣制備、帶來(lái)制備困難，包括毒性溶劑；或 者不提供所希望的持續(xù)釋放長(zhǎng)度。希望的是：制備商業(yè)上可接受的可注射持續(xù)釋放微球配 制劑，其具有高藥物載量和低初始迸發(fā)釋放。 發(fā)明概要
[0008] 制備具有高丁丙諾啡藥物載量的持續(xù)釋放微球配制劑的方法包括提供分散相：將 包囊聚合物，主要溶劑，藥學(xué)上有效量的具有相對(duì)分散相的溶解度的丁丙諾啡，和能夠增加 丁丙諾啡相對(duì)分散相的溶解度的共溶劑混合；提供包含水溶液的連續(xù)相；將分散相與連續(xù) 相混合；和制備適宜遞送至患者的藥學(xué)上可接受的微球懸浮液配制劑。
[0009] 在又一實(shí)施方式中，用于注射入患者中的持續(xù)釋放微球配制劑通過(guò)包括下述的步 驟制備：提供包含包囊聚合物、至少一種溶劑和藥學(xué)上有效量的丁丙諾啡的分散相；和提 供包含水溶液的連續(xù)相；將分散相與連續(xù)相混合；和制備適宜遞送至患者的藥學(xué)上可接受 的微球配制劑。在該實(shí)施方式中，微球配制劑可以具有約35 %至約55 %的藥物載量和初始 迸發(fā)釋放率，其在初始釋放階段引起的丁丙諾啡濃度不大于在持續(xù)釋放階段期間觀察到的 丁丙諾啡最高濃度的兩倍。
[0010] 此外，在其注射入患者中之后，丁丙諾啡的量在約1個(gè)月、但是小于2個(gè)月內(nèi)實(shí)質(zhì) 上從微球配制劑釋放。在又一實(shí)施方式中，在其注射入患者中之后，丁丙諾啡的量在約2個(gè) 月、但是小于3個(gè)月內(nèi)實(shí)質(zhì)上從微球配制劑釋放。并且，在又一實(shí)施方式中，在其注射入患 者中之后，丁丙諾啡的量在約3個(gè)月、但是小于9個(gè)月內(nèi)實(shí)質(zhì)上從微球配制劑釋放。
【附圖說(shuō)明】
[0011] 在附圖中，對(duì)結(jié)構(gòu)加以說(shuō)明，與下文提供的詳述一起描述所要求保護(hù)的發(fā)明的示 范性實(shí)施方式。類(lèi)似的元件用相同標(biāo)注數(shù)字鑒定。應(yīng)理解顯示為單一組件的元件可以用多 個(gè)組件替換，和顯示為多個(gè)組件的元件可以用單個(gè)組件替換。附圖并非按照比例尺，某些元 件的比例可以出于展示意圖加以夸張。
[0012] 圖1是這樣的圖：兩個(gè)批次的用和不用共溶劑形成的丁丙諾啡微球，隨時(shí)間的體 外丁丙諾啡釋放曲線。
[0013] 圖2是這樣的圖：?jiǎn)未谓o藥微球的大鼠中的血漿丁丙諾啡濃度，所述微球包括 3.Omg丁丙諾啡/kg的鹽酸丁丙諾啡或15.Omg丁丙諾啡/kg的丁丙諾啡游離堿。
[0014] 圖3是這樣的圖：?jiǎn)未谓o藥微球的大鼠中的血漿丁丙諾啡濃度，所述微球包括 15.Omg丁丙諾啡/kg和分別25%和50%靶標(biāo)藥物載量。
[0015] 圖4是這樣的圖：?jiǎn)未谓o藥微球的大鼠中的血漿丁丙諾啡濃度，所述微球包括 15.Omg丁丙諾啡/kg和固有粘度分別0. 19dL/g和0. 34dL/g的包囊聚合物。
[0016] 圖5是這樣的圖：?jiǎn)未谓o藥微球的大鼠中的血漿丁丙諾啡濃度，所述微球包括 15.Omg丁丙諾啡/kg和分別包括酸端基或封端的聚合物。
[0017] 圖6是這樣的圖：?jiǎn)未谓o藥微球的大鼠中的血漿丁丙諾啡濃度，所述微球包括 100.Omg丁丙諾啡/kg和分別具有85:15的乳酸：羥基乙酸比、固有粘度為0. 54dL/g，具有 100:0的乳酸：羥基乙酸比、固有粘度為0. 20dL/g，和具有100:00的乳酸：羥基乙酸比、固 有粘度為〇. 33dL/g的包囊聚合物。
[0018] 圖7是這樣的圖：?jiǎn)未谓o藥微球的大鼠中的血漿丁丙諾啡濃度，微球包括15.Omg 丁丙諾啡/kg和分別具有50:50和75:25共聚單體比率的包囊聚合物。
[0019] 發(fā)明詳述
[0020] 提供持續(xù)釋放、可注射的丁丙諾啡微球配制劑，其具有至少約20%微球重量的活 性劑藥物載量；和制備其的方法。
[0021] 在一種實(shí)施方式中，配制劑還可以具有低的或穩(wěn)態(tài)的初始迸發(fā)釋放。微球配制劑 可以用來(lái)治療麻醉劑成癮，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到微球配制劑可以用于任意適宜的意圖比如控制疼 痛。微球配制劑可以通過(guò)連續(xù)水包油（0/W)乳液過(guò)程形成，包括提供有機(jī)分散相，所述有機(jī) 分散相包括至少一種包囊聚合物、主要溶劑、活性劑比如丁丙諾啡或其鹽、和能夠改善活性 劑在分散相中的溶解度的共溶劑，和提供含水連續(xù)相。
[0022] 除了具有約20%和在某些情況下多至約50%的藥物載量之外，微球配制劑還具 有大于80%和在某些情況下大于約90%的藥物包囊效率。在配制劑中微球的平均顆粒尺 寸是約20微米至約60微米，其允許使用較小的注射針。例如，微球配制劑可以用25號(hào)或 更小針的注射器注射入患者。
[0023] 在一種實(shí)施方式中，分散相可以包括生物可降解的包囊聚合物，比如聚（D，L-丙 交酯-co-乙交酯）（此后為〃PLGA")或聚（L-丙交酯）（此后為〃PLA〃）、但預(yù)期可以使用其 它適宜的生物可降解聚合物，主要溶劑比如二氯甲烷（DCM)，和丁丙諾啡或其鹽。包囊聚合 物可以是疏水或親水的。在一種實(shí)施方式中，包囊聚合物是疏水的。在又一實(shí)施方式中，包 囊聚合物具有約〇. 16ninhdL/g至約0. 54ninhdL/g的固有粘度，然而應(yīng)認(rèn)識(shí)到可以使用具 有其它適宜固有粘度的聚合物。
[0024] 分散相還可以包括多至約50%重量的能夠增加活性劑在分散相中的溶解度的 共溶劑。在一種實(shí)施方式中，共溶劑可以苯甲醇（BzOH)，二甲亞砜（DMS0)，二甲基甲酰胺 (DMF)，二甲基乙酰胺（DMAc)，乙腈（ACN)，乙醇（EtOH)，N-甲基吡咯烷酮（NMP)，乙酸乙酯 (EA)，或增加丁丙諾啡在含二氯甲烷分散相中的溶解度的任意其它溶劑。在又一實(shí)施方式 中，共溶劑是苯甲醇或二甲亞砜，和在又一實(shí)施方式中，共溶劑是苯甲醇。
[0025] 實(shí)施例1- 丁丙諾啡的溶解度
[0026] 丁丙諾啡在各種溶劑中的溶解度確定如下：將0. 5g丁丙諾啡加入20.OmL玻璃小 瓶，增加溶劑體積使其溶解，直至視覺(jué)觀察實(shí)現(xiàn)溶解。DCM用作主要溶劑而B(niǎo)zOH為共溶劑。 然后將相等量的D，L-PLA加至各小瓶以確認(rèn)藥物在溶劑系統(tǒng)中的溶解度并未危害聚合物 的引入。如下表1所示，將BzOH加至DCM增加丁丙諾啡的溶解度約六（6)倍。
[0027] 表 1
[0028]
[0029] 實(shí)施例2-制備丁丙諾啡微球
[0030] 丁丙諾啡微球配制劑可以一般用連續(xù)的W/0乳化/溶劑萃取程序制備。一般地，分 散相通過(guò)將聚合物溶于主要溶劑比如DCM和能夠增加丁丙諾啡溶解度的共溶劑比如BzOH 來(lái)提供。然后，將丁丙諾啡加至聚合物溶液，混合直至溶解。然后過(guò)濾用0.2微米滅菌PTFE 或PVDF膜濾器（比如EMFL0N，可商購(gòu)自Pall)分散相，以定義的流速栗入勻化器比如線上 Silverson勾化器（可商購(gòu)自Silverson機(jī)械，WatersideUK)〇
[0031] 同時(shí)地，也以定義的流速將連續(xù)相栗入勻化器，所述連