成分散相。
[0061] 對于50重量％靶標(biāo)藥物載量的第二批次，9. 1重量％聚合物溶液制備如下：將 2. 5g的 50:50PLGA(RG503H，可商購自Evonik，固有粘度為 0. 34dL/g)溶于 25. 0g的DCM和 BzOH的2:1混合物。隨后，將2. 5g丁丙諾啡加至聚合物溶液和溶解以獲得分散相。
[0062] 對于各批次，0.35重量％PVA連續(xù)相（CP)制備如下：將PVA加至室溫水和在高于 70°C加熱和混合連續(xù)相1小時(shí)。在冷卻連續(xù)相之后，將其用0. 2μπι親水PVDF濾器（比如 Durapore膜，來自Millipore)過濾。微球用預(yù)先描述于實(shí)施例2的一般方法制備。兩個(gè)批 次的過程參數(shù)示于表4,還包括測量的藥物載量和干燥微球的尺度分布。
[0063]表 4
[0064]
[0065] 兩個(gè)批次的最終藥物載量（23. 8重量％，對于25重量％靶標(biāo)載量；和46. 9重 量％，對于50重量％祀標(biāo)載量）展示高包囊效率（也即>94% )。用高祀標(biāo)載量制備的批 次的尺寸和尺度分布小于用較低靶標(biāo)載量配制的那些。這是由于在使用較低聚合物濃度時(shí) 分散相的較低粘度。為了在較高靶標(biāo)載量的配制劑中溶解較大量的丁丙諾啡，有必要增加 所用的溶劑量。
[0066] 在大鼠中單次給藥兩種配制劑（15mg丁丙諾啡/kg)的藥代動力學(xué)用制備的微球 來測量。血漿丁丙諾啡濃度通過LC-MS測量。如圖3所示，兩種微球配制劑顯示相似的50 至60天的釋放持續(xù)時(shí)間。具有較高藥物載量的微球批次號2,展示在適中迸發(fā)之后的連續(xù) 釋放；而具有較低藥物載量的微球批次號1，顯示初始迸發(fā)，隨后明顯的聚合物降解階段釋 放，其最大釋放在大約35天。此外，批次2的血漿水平在多于1個(gè)月、但是小于2個(gè)月期間 內(nèi)釋放實(shí)質(zhì)上全部的丁丙諾啡。丁丙諾啡視為是"實(shí)質(zhì)上釋放"的條件是配制劑不再能在 患者中產(chǎn)生治療水平的藥物。
[0067] 實(shí)施例6:聚合物分子量（固有粘度）的效果
[0068] 用變化分子量的聚合物將丁丙諾啡（游離堿形式）包囊入PLGA微球。聚合物分 子量可以通過其固有粘度（ninhdL/g)描述。為了制備具有較低聚合物分子量的第一批次， 20重量％聚合物溶液制備如下：將3. 75g的50:50PLGA(RG502H，可商購自Evonik，固有粘 度為0. 19dL/g)溶于15g的DCM和BzOH的2:1混合物。隨后，將1. 25g的丁丙諾啡加至聚 合物溶液和溶解以形成分散相。
[0069] 為了制備具有較高聚合物分子量的第二批次，17. 6重量％聚合物溶液制備如下： 將 3. 75g的 50:50PLGA(RG503H可商購自Evonik，固有粘度為 0· 34dL/g)溶于 17. 5g的DCM 和BzOH的2:1混合物。隨后，將1. 25g的丁丙諾啡加至聚合物溶液和溶解以獲得分散相。
[0070] 對于各批次，0. 35重量％PVA連續(xù)相制備如下：將PVA加至室溫水和在高于70°C 加熱和混合溶液1小時(shí)。在冷卻連續(xù)相之后，用0. 2μm親水PVDF濾器（比如Durapore膜， 來自Millipore)過濾。微球用預(yù)先描述于實(shí)施例2的一般方法制備。這兩種批次的過程 參數(shù)示于表5,還包括測量的藥物載量和干燥微球的尺度分布。
[0071]表 5
[0074] 兩個(gè)批次的最終藥物載量是相似的和展示高包囊效率（也即>92%)。用較高聚 合物固有粘度制備的批次的顆粒尺寸大于用較低聚合物固有粘度配制的那些，甚至具有稍 快的乳化速率。這可以是因?yàn)橛幂^高聚合物分子量制備的批次的分散相具有比用較低分子 量聚合物制備的批次更高的粘度。
[0075] 兩種配制劑在大鼠中單次給藥（15mg丁丙諾啡/kg)的藥代動力學(xué)用制備的微球 測量。血漿丁丙諾啡濃度通過LC-MS測量。圖4顯示兩種不同批次的制備微球的血漿丁丙 諾啡水平。
[0076] 如圖4所示，聚合物分子量影響初始迸發(fā)速率和釋放持續(xù)時(shí)間。用較低分子量 PLGA制備的批次的初始迸發(fā)較高，如批次1的約21ng/ml，而批次2為llng/ml;并且在使 用較高分子量聚合物的情況下，丁丙諾啡釋放的持續(xù)時(shí)間從約30天增加至約50天。
[0077] 實(shí)施例7:酸端基vs封端的50:50PLGA
[0078] 用聚合物鏈不同封端的聚合物將丁丙諾啡（游離堿形式）包囊入兩個(gè)批次的微球 中。PLGA聚合物能夠具有游離羧酸端基即非封端的，或通過酯化封端的。對于相似聚合物 分子量，羧酸非封端的聚合物更親水和從而允許水穿透，最終水解和降解發(fā)生得與更疏水 的聚合物更快。
[0079] 用相似分子量的50:50PLGA聚合物，用親水和疏水聚合物來制備微球。對于用親 水聚合物的第一批次，20重量％聚合物溶液制備如下：將3. 75g的50:50PLGA(RG502H，可 商購自Evonik，固有粘度=0. 19dL/g)溶于15. 0g的DCM和BzOH的2:1混合物。隨后，將 1. 25g的丁丙諾啡加至聚合物溶液和混合以形成分散相。
[0080] 隨后，對于包括疏水聚合物的第二批次，13重量％聚合物溶液制備如下：將3.0g 的 50:50PLGA(RG502S，可商購自Evonik，固有粘度為 0. 20dL/g)溶于 20. 0g的DCM和BzOH 的2:1混合物。隨后，將2. 0g的丁丙諾啡加至聚合物溶液和混合以獲得分散相。
[0081] 對于各批次，0. 35重量％PVA連續(xù)相制備如下：將PVA加至室溫水和在高于70°C 加熱和混合溶液1小時(shí)。在冷卻連續(xù)相之后，將其用0. 2μπι親水PVDF濾器（比如Durapore 膜，來自Millipore)過濾。微球用預(yù)先描述于實(shí)施例2的一般方法制備。這兩種批次的過 程參數(shù)示于表5,還包括測量的藥物載量和干燥微球的尺度分布。
[0082]表6
[0085] 盡管各批次靶標(biāo)載量不同，兩種配制劑展示了高水平的丁丙諾啡包囊效率（也即 >92% )。此外，各批次的尺寸和尺度分布相似。
[0086] 兩種配制劑在大鼠中的單次給藥（15mg丁丙諾啡/kg)的藥代動力學(xué)用制備的微 球測量。血漿丁丙諾啡濃度通過LC-MS測量。圖5顯示兩種不同批次的制備微球的血漿丁 丙諾啡水平。
[0087] 如圖5所示，顯然的是，與用疏水聚合物制備的相比（約8ng/ml)，用親水聚合物制 備的微球批次顯示遠(yuǎn)遠(yuǎn)更高的迸發(fā)釋放（約21ng/ml)。盡管疏水聚合物批次的藥物載量遠(yuǎn) 遠(yuǎn)更高（37. 8重量％ )與親水聚合物批次（23. 1重量％ )相比，上述現(xiàn)象還是發(fā)生。此外， 丁丙諾啡實(shí)質(zhì)上從用親水聚合物制備的批次釋放，如批次1在小于月內(nèi)；與之相比，疏水聚 合物如批次2則在大于2個(gè)月、但是小于3個(gè)月內(nèi)。
[0088] 實(shí)施例8:長持續(xù)時(shí)間釋放的微球配制劑
[0089] 丁丙諾啡在6個(gè)月至1年內(nèi)的延長釋放可以對某些適應(yīng)癥是希望的。丁丙諾啡釋 放的持續(xù)時(shí)間能夠主要通過包囊聚合物來控制。對于PLGA聚合物家族，用較高比率的乳酸 制備的那些，與羥基乙酸相比，將提供更久的釋放（對于相同分子量）。此外，合成自僅聚乳 酸（PLA)的聚合物提供最長的釋放持續(xù)時(shí)間。用PLGA制備的丁丙諾啡微球具有高水平的 聚乳酸含量（也即85和100% )。
[0090] 對于第一批次，8. 3重量％聚合物溶液制備如下：將2. 5g的85:15PLGA(RG85:15S， 可商購自Evonik，固有粘度為0. 54dL/g)溶于27. 5g的DCM和BzOH的2:1混合物。隨后， 將2. 5g的丁丙諾啡加至聚合物溶液和溶解以形成分散相。
[0091] 對于第二批次，7. 7重量％聚合物溶液制備如下：將2. 5g的100:0PLA(R202H，可商 購自Evonik，固有粘度為0. 20dL/g)溶于30g的DCM和BzOH的2:1混合物。隨后，將2. 5g 的丁丙諾啡加至聚合物溶液以完成分散相。
[0092] 對于第三批次，7. 7重量％聚合物溶液制備如下：將2. 5g的100:0PLA(R203H，可商 購自Evonik，固有粘度為0. 33dL/g)溶于30g的DCM和BzOH的2:1混合物。隨后，將2. 5g 的丁丙諾啡加至聚合物溶液和溶解以完成分散相。
[0093] 對于各批次，0. 35重量％PVA連續(xù)相制備如下：將PVA加至室溫水和在高于70°C 加熱和混合溶液1小時(shí)。在冷卻連續(xù)相之后，將其用0. 2μπι親水PVDF濾器（比如Durapore 膜，來自Millipore)過濾。微球用預(yù)先描述于實(shí)施例2的一般方法制備。這些批次的過程 參數(shù)示于表7,還包括測量的藥物載量和干燥微球的尺度分布。
[0094]表7
[009