伏拉塞替與地西他濱組合用于急性骨髓性白血病和骨髓增生異常綜合征的治療ii的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及伏拉塞替（Volasertib)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物與地西他 濱（Decitabine)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物組合用于治療罹患急性骨髓性白血病 (AML)或骨髓增生異常綜合征（MDS)的患者的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 急性骨髓性白血病（Acutemyeloidleukemia，AML)，也稱為急性髓細(xì)胞白血病 (acutemyelogenousleukemia)，是一種血細(xì)胞的骨髓系癌癥，其特征為骨髓中積累的異 常白細(xì)胞的快速生長(zhǎng)，并干擾正常血細(xì)胞的產(chǎn)生。作為一種急性白血病，AML進(jìn)展迅速，并且 如果不治療的話，在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)是典型致死性的。AML是成年人白血病（尤其是老年人） 的最普遍形式，并且在男性中比女性中稍微更加常見(jiàn)。在美國(guó)估計(jì)有30, 000例患病量，而 在歐洲有47, 000例。
[0003] AML的發(fā)病率隨年齡而增加，其被診斷出時(shí)的中位年齡為67歲。2013年AML的 CAGR的全球發(fā)病率為1. 4%。老齡化的人口以及治療相關(guān)的AML在癌癥幸存者中增加的發(fā) 病率（目前占了所有AML病例中的10-20%)，被預(yù)計(jì)是AML發(fā)病率的推動(dòng)因素。此外，在 AML的發(fā)病率中有地理性變化。在成人中，在北美、歐洲和大洋洲中發(fā)現(xiàn)了最高的比率，而成 年AML在亞洲和拉丁美洲中較少見(jiàn)。
[0004] AML占所有癌癥死亡的約1. 2%。AML的五年生存率低，是由治療失敗和患者復(fù)發(fā) 所驅(qū)動(dòng)的。〈65歲的患者中五年生存率是34. 4%，>65歲的患者則僅為5%。
[0005] 骨髓系腫瘤和急性白血病的WHO分類是AML分類的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)，其將遺傳異常整合 進(jìn)入AML診斷的診斷算法。分類是通過(guò)在光學(xué)顯微鏡下檢查惡性細(xì)胞的外觀以及通過(guò)用細(xì) 胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)來(lái)表征潛在的染色體異?；蜻z傳改變來(lái)進(jìn)行的。亞型影響預(yù)后、治 療響應(yīng)和治療決定。
[0006] 患AML的較年長(zhǎng)患者與較年輕患者在生物學(xué)上和臨床上存在區(qū)別。雖然AML的預(yù) 后隨著年齡增長(zhǎng)而惡化，但是通常認(rèn)為60歲或以上的患者是較年長(zhǎng)的患者。他們更有可能 早逝和表現(xiàn)出治療抗性。年齡的增加與預(yù)兆早逝的因素（如體能狀態(tài)差或多種共?。┖皖A(yù) 兆治療抗性的因素（例如不良的細(xì)胞遺傳學(xué)、繼發(fā)性AML或MDR表型）有關(guān)。一項(xiàng)近期的 分析表明，當(dāng)可以對(duì)患有AML的較年長(zhǎng)患者（多70歲）進(jìn)行強(qiáng)化化療時(shí)，其可能對(duì)大多數(shù) 人沒(méi)有益處，并且可能對(duì)一些人是有害的。實(shí)際上，這項(xiàng)分析顯示，用強(qiáng)化化療對(duì)于患AML 的年齡70歲或以上的大多數(shù)患者（72% )的預(yù)后不佳，其8周死亡率為36%且中位生存期 〈6個(gè)月。因此，對(duì)大量的較年長(zhǎng)的AML患者不考慮強(qiáng)化治療；可用的數(shù)據(jù)表明約70%年齡 在65至74歲的患者和低于30%年齡大于74歲的患者在初次診斷AML時(shí)接受了強(qiáng)化治療。
[0007] 基于目前的治療指南，地西他濱對(duì)于較年長(zhǎng)的AML患者來(lái)說(shuō)是既定的治療選擇。
[0008] 骨髓增生異常綜合征（MDS)是克隆性造血干細(xì)胞疾病，其特征為無(wú)效造血、外周 血細(xì)胞減少、和發(fā)展為急性骨髓性白血?。ˋML)的趨勢(shì)增加。年齡標(biāo)化的MDS發(fā)病率為每 100, 000人3. 3例，而這個(gè)比率似乎在增加。MDS主要是較年長(zhǎng)的成人的疾病，患MDS的患 者的中位年齡為約70歲。這個(gè)患者群體經(jīng)常受到其他共病狀況的影響，這通常影響到治療 決定。MDS的治療基于預(yù)測(cè)生存期和進(jìn)展為AML的預(yù)后因素。目前，患MDS的患者的治療是 由國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（InternationalPrognosticScoringSystem，IPSS)來(lái)指導(dǎo)的?；?于血細(xì)胞減少的數(shù)量、骨髓原始細(xì)胞（bonemarrowblasts)的百分比、和核型，這個(gè)系統(tǒng)將 患者分成4組：低風(fēng)險(xiǎn)、中級(jí)-1風(fēng)險(xiǎn)、中級(jí)-2風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)。低風(fēng)險(xiǎn)和中級(jí)-1風(fēng)險(xiǎn)通常歸 為一組作為較低風(fēng)險(xiǎn)的疾病，而中級(jí)-2風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)歸為一組作為較高風(fēng)險(xiǎn)的疾病。較高 風(fēng)險(xiǎn)MDS患者的生存期與較低風(fēng)險(xiǎn)患者的生存期顯著不同。在沒(méi)有干預(yù)的情況下，較高風(fēng) 險(xiǎn)患者的中位生存期接近12個(gè)月。較低風(fēng)險(xiǎn)患者的生存期相差較大，范圍從數(shù)月（不良預(yù) 后，較低風(fēng)險(xiǎn)疾?。┲脸^(guò)十年。因此，較低風(fēng)險(xiǎn)疾病相較于較高風(fēng)險(xiǎn)疾病，其治療目標(biāo)是 不同的。盡管在較低風(fēng)險(xiǎn)MDS中，其目標(biāo)是減輕癥狀、控制血細(xì)胞減少、并將輸血（例如紅 細(xì)胞生成刺激劑（ESA)和生長(zhǎng)因子（GF))的需求降到最小，但在較高風(fēng)險(xiǎn)MDS中，使用的是 疾病改善療法，其針對(duì)的是減緩向AML的進(jìn)展以及提高生存期。這些疾病改善療法包括低 甲基化劑（HMA，例如地西他濱）、強(qiáng)化化療、和異體干細(xì)胞移植（SCT)，而SCT是目前僅有的 已知的治療性形式。盡管有這些替代療法，但患較高風(fēng)險(xiǎn)MDS的患者的預(yù)后仍然很差，這是 由于基于標(biāo)準(zhǔn)化療的療法令人失望的活性（尤其是患有治療相關(guān)MDS的那些人）、對(duì)HMA的 響應(yīng)的最終喪失、以及對(duì)較年輕患者的合適輸血者的異體SCT的限制。
[0009] 較高風(fēng)險(xiǎn)患者的治療取決于是否認(rèn)為他們是強(qiáng)化治療（例如異體SCT或強(qiáng)化化 療）的候選者。與此決定相關(guān)的臨床特征包括患者的年齡、體能狀態(tài)、共病、患者的偏好以 及合適輸血者和護(hù)理者的可得性。能使用異體SCT的患者限制在約8%的MDS患者，這是由 于高齡、伴隨的共病和/或輸血者的可得性造成的。對(duì)于不是高強(qiáng)度治療的候選者的較高 風(fēng)險(xiǎn)患者來(lái)說(shuō)，認(rèn)為使用HMA是標(biāo)準(zhǔn)療護(hù)。
[0010] 通過(guò)用與其他化合物的組合治療和/或改進(jìn)劑量方案能夠提高化療劑的功效。即 便已經(jīng)提出了組合幾種治療劑或改進(jìn)劑量方案的觀念，但依然存在對(duì)于癌癥疾病治療的有 效的新治療觀念的需求，這些觀念顯示出相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的優(yōu)勢(shì)。
[0011] 伏拉塞替是一種高度強(qiáng)效和選擇性的絲氨酸-蘇氨酸Polo樣激酶1 (Plkl)抑制 劑，是一種細(xì)胞周期進(jìn)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。伏拉塞替是具有獨(dú)特藥代動(dòng)力學(xué)（PK)特性的第 二代二氫噪啶酮（dihydropteridinone)衍生物。本發(fā)明潛在要解決的問(wèn)題是開(kāi)發(fā)組合治 療法和改進(jìn)劑量方案，所述劑量方案用于伏拉塞替和地西他濱在AML或MDS中的組合治療， 其活性最大而毒性有限。
[0012] 已知伏拉塞替⑴為化合物N-[反式_4-[4-(環(huán)丙基甲基）-1_哌嗪基]環(huán)己 基]-4_[[(7R)-7-乙基-5, 6, 7,8-四氫-5-甲基-8-(1-甲基乙基）-6-氧代-2-蝶啶基] 氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺]，
[0013]
[0014] 該化合物在WO04/076454中公開(kāi)。進(jìn)一步地，其三鹽酸鹽形式和水合物從TO 07/090844已知。它們具有的特性使這些形式特別適于制藥用途。上述專利申請(qǐng)進(jìn)一步公 開(kāi)了這種化合物或其單乙磺酸鹽在制備特別用于特征為過(guò)度或異常細(xì)胞增殖的疾病的治 療的藥物組合物中的用途。
[0015] 文獻(xiàn)W0 2006/018182公開(kāi)了用于治療涉及細(xì)胞增殖的疾病的其他組合物。
[0016] 地西他濱是一種低甲基化劑，其抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，其知名的商品例如是商品 名Dacogen。在對(duì)既往治療過(guò)或未治療過(guò)的年輕成人和較年長(zhǎng)的AML患者的治療中，以及對(duì) 患有包括既往治療過(guò)或未治療過(guò)的、再次（denovo)和繼發(fā)性MDS和中級(jí)-1、中級(jí)-2和高 風(fēng)險(xiǎn)IPSS組的MDS的患者的治療中，已經(jīng)對(duì)地西他濱進(jìn)行了研究。
[0017] 發(fā)明概述
[0018] 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與兩種化合物的單獨(dú)治療相比，用伏拉塞替和地西他濱 對(duì)癌癥的治療具有協(xié)同效力的屬性（例如減少的腫瘤生長(zhǎng)和有益副作用的屬性）。
[0019] 因此，本發(fā)明的第一目標(biāo)涉及藥物組合物，其包含伏拉塞替（其任選地呈其藥學(xué) 上可接受的鹽或其水合物的形式）和地西他濱（其任選地呈其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合 物的形式），所述藥物組合物用于同時(shí)、分開(kāi)、或依次使用活性成分。
[0020] 本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)涉及試劑盒，其包括：包含伏拉塞替（其任選地呈其藥學(xué)上 可接受的鹽或其水合物的形式）的一種藥物組合物，和包含地西他濱（其任選地呈其藥學(xué) 上可接受的鹽或其水合物的形式）的另一種藥物組合物。
[0021] 本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)涉及藥物試劑盒，其包含含有有效量的伏拉塞替的第一隔室 和含有有效量的地西他濱的第二隔室，所述藥物試劑盒還任選地具有用于對(duì)罹患AML或 MDS的患者施用兩種活性成分的說(shuō)明，其中根據(jù)所述說(shuō)明，伏拉塞替（在一個(gè)實(shí)施方案中為 250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg，在另一個(gè)實(shí)施方案中為300mg或350mg)和地 西他濱（在一個(gè)實(shí)施方案中為5至50mg/m2體表面積（BSA)，在另一個(gè)實(shí)施方案中為20mg/ m2體表面積）是根據(jù)下文所述的劑量方案來(lái)施用的。
[0022] 本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)涉及伏拉塞替（其任選地呈其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合 物的形式）用于治療AML或MDS的用途，其特征為所述伏拉塞替與地西他濱組合施用，所述 地西他濱任選地呈其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物的形式，其中兩種活性成分可以同時(shí)施 用、分開(kāi)施用、或是依次施用。
[0023] 本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)涉及地西他濱（其任選地呈其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合 物的形式）用于治療AML或MDS的用途，其特征為所述地西他濱與伏拉塞替組合施用，所述 伏拉塞替任選地呈其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物的形式，其中兩種活性成分可以同時(shí)施 用、分開(kāi)施用、或是依次施用。
[0024] 本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)涉及伏拉塞替（其任選地呈其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合 物的形式）用于治療AML或MDS的用途，其特征為所述伏拉塞替與地西他濱（所述地西他 濱任選地呈其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物的形式）根據(jù)包含如下步驟或由如下步驟組 成的劑量方案（I)對(duì)罹患AML或M